局部麻醉藥全身毒性反應的回顧性分析
局部麻醉藥的全身毒性反應（LAST）時有發生，最常見的癥狀包括中樞表現驚厥。但是，發生LAST的潛在風險因素、常見和罕見的臨床表現以及脂肪乳劑（ILE）的使用情況尚缺乏系統性的規範報道。美國伊利諾斯大學醫學院的研究者系統性回顧分析了近期註冊案例和個案報道的LAST特徵、處理方法及併發症，並提出預防LAST發生的建議，其結果於2018年2月發表在Reg Anesth Pain Med 雜誌上。
背 景
發生 LAST的風險、特徵、診斷和處理大多來源於動物實驗、個案報道、臨床登記和大規模的流行病學研究。但是，由於其發生相對罕見，臨床上並不能對其癥狀作出明確描述。本研究的目的是總結來自案例報道和臨床註冊的資料，探討發生LAST的潛在風險因素、常見和罕見的臨床特徵以及脂肪乳劑的最新使用情況。
方 法
文獻檢索資料來源於2014年3月~2016年10月期間 PubMed、ScienceDirect、Scopus、Embase和Google Scholar 以及lipidrescue發表的文獻。搜索關鍵詞包括local anesthetic toxicity、case reports、LAST、lidocaine、bupivacaine、mepivacaine、ropivacaine、levobupivacaine、2-chloroprocaine、toxicity、neurologic toxicity、cardiac toxicity、lipid emulsion、intralipid和ILE。
綜合分析患者的年齡、合併疾病、ASA分級、麻醉實施者資質、操作實施地點、局麻藥應用情況（種類、濃度、劑量與給葯途徑）、局麻藥全身中毒發作時間、臨床表現、處理措施、局麻藥物的血清水平濃度、靜脈內使用脂肪乳劑劑量以及患者預後。
中樞神經系統（CNS）特徵性表現包括：前驅癥狀：視覺或聽覺障礙，口腔、口周感覺異常包括口中金屬味、味覺障礙，頭暈、意識混亂、言語不清、肌肉顫搐、煩躁不安；驚厥；意識喪失（或嗜睡）；其他（包括興奮等）。前驅癥狀可單獨發生或可發生於其它全身中毒癥狀出現之前。
全身毒性反應也可分為中樞神經系統型、循環系統型或兩者結合型。根據臨床登記結果，全身毒性反應分類包括：輕度（前驅特徵）；重度：驚厥、意識喪失、呼吸抑制、心動過緩、心室心動過速、嚴重低血壓和心搏驟停。
結 果
研究共納入47例患者，年齡介於4個月到88歲之間，其中70歲的患者分別佔20%、9%、24%、39%和9%；有10例患者ASA分級缺失，餘37例患者ASA分級 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級分別佔57%、22%、16%和5%；45例患者LAST的發生場所為醫院(80%)、辦公場所 (11%)和家中(9%)。
在47例患者中有43例報道了麻醉的實施者（4例患者無記錄），其中麻醉科醫師佔49%、外科醫師佔33%、牙科醫師佔9%、急救科醫師佔5%、兒科醫師佔2%、自我用藥者佔2%。
在導致LAST的麻醉方法中，陰莖神經阻滯佔23%、局麻浸潤麻醉佔17%、椎管內麻醉佔13%（ 6例中有4例為硬膜外阻滯，2例為骶叢阻滯）、椎旁阻滯佔8.5%，上肢、下肢神經阻滯各佔8.5%，軀幹、頭頸神經阻滯合計佔比8.5%，連續神經阻滯佔15%（圖1）。
圖1 導致LAST發生的麻醉類型所佔比例
導致LAST發生的局麻藥物類型所佔比例中，布比卡因佔36%、利多卡因佔26%、羅哌卡因佔21%（三種局麻藥佔83%），3例左旋布比卡因，1例2-氯普魯卡因，其他患者使用阿替卡因或者局麻藥的複合物（布比卡因/甲哌卡因、布比卡因/利多卡因、左旋布比卡因/利多卡因）（圖2）。
圖2 導致LAST發生的局麻藥物類型所佔比例
圖3總結了麻醉實施後不同時間段內LAST發生的比例。5例患者（11%）LAST的發作時間為麻醉實施後24 h~4 d，其共同特徵為實施了連續的局麻藥物輸注（圖3）。
圖3 麻醉實施後不同時間段內LAST發生的比例
在發生LAST的患者中，出現中樞神經系統癥狀者佔77%，其中以驚厥為主要癥狀者為53%，僅出現中樞神經系統癥狀者佔45%，隨後出現合併中樞神經系統/心血管系統中毒癥狀者佔32%，單獨出現心血管系統癥狀者佔23%。出現中樞神經系統癥狀的患者中，17例患者接受苯二氮卓類藥物治療，22例患者使用脂肪乳劑治療，9例患者聯合使用苯二氮卓類藥物與脂肪乳劑。
在發生LAST的患者中，7例患者需要高級生命支持，1例患者需要基礎生命支持，2例患者需要心肺復甦。45例患者恢復良好，2例患者死亡。
結 論
1.實施區域神經阻滯（包括椎管內阻滯）後，LAST的發生率約為0.03%。這些發生LAST的患者中近一半的患者出現驚厥發作（驚厥發作較為常見）。
2.在導致LAST的麻醉方法中，陰莖神經阻滯（23%）和局部浸潤麻醉（17%）較為常見，其次為上肢、下肢、軀幹神經阻滯和椎管內麻醉。發生LAST的患者中，22例患者（47%）使用脂肪乳劑救治，2例患者死亡（4.3%）。抽搐是最常見的表現。
3.即使局麻藥的劑量在正常範圍內，嬰兒也有發生LAST的風險；陰莖阻滯時，降低局麻藥的用量是預防LAST 的有效措施。
4.儘管美國區域麻醉與疼痛治療學會和大不列顛及愛爾蘭麻醉協會等權威機構進行了專業的推薦，LAST時脂肪乳劑的使用率仍小於50%，即並未廣泛使用。
5.LAST發生的特定危險因素包括年幼及具有多種合併疾病。
6.使用超聲可否降低LAST的發生率仍存爭議。
7.對操作者進行關於脂肪乳劑相關的繼續教育對LAST事件防控及其重要。
麻海新知的述評
閱讀本文後，應首先明確本文關注的核心是術後鎮痛，並不是推薦手術中肩部手術麻醉主要依賴於肩胛上神經阻滯完成。應該在複合全身麻醉的情況下輔以肩胛上神經阻滯來為肩關節手術實施麻醉，術後則主要依賴於肩胛上神經阻滯實施術後鎮痛
局麻藥全身毒性的主要機制是血液循環中局麻藥濃度迅速升高導致局麻藥作用於中樞和心肌的鈉離子等通道，嚴重干擾了正常的神經細胞和心肌細胞的膜電位和電生理活動導致患者出現抽搐甚至角弓反張等中樞過度興奮、耗氧增加以及嚴重心律失常甚至心搏驟停等危急事件。由於局麻藥中毒標準制定不同，局麻藥中毒發生率各不相同，從0.3‰~1‰左右各不相同，其中外周神經阻滯中發生局麻藥中毒的機率要高於椎管內的硬膜外麻醉4~5倍。最近研究發現局麻藥全身吸收後大部分儲存在骨骼肌內，說明年齡小於6個月、體重較輕者、高齡和虛弱患者、心功能衰竭患者、心臟電活動傳導異常和心律失常患者、肝臟疾病患者、低蛋白血症患者、酸中毒和鈉離子通道受抑制的患者更容易發生局麻藥物中毒。
臨床工作中應避免意外將局麻藥物注入血管，使用局麻藥物的劑量應儘可能減少。在2017年頒布的美國ASRA局麻藥不良反應防治清單中指出，進行區域神經阻滯操作前應明確高危部位和高危患者。注射點周圍血管網豐富（如本文中所提及的陰莖周圍、頸肩部臂叢神經周圍血管網都很豐富）是危險部位，操作時最好在超聲引導下精確地將最少藥物注射到目標神經周圍。
在積極預防局麻藥中毒的同時，應重視局麻藥中毒癥狀出現時的積極處理。
首先，應停止注入局麻藥物，呼叫同事幫忙；儘快保障氣道通暢並予以鼻導管或面罩吸氧治療，必要時行氣管內插管。脂肪乳劑的地位在2017版的ASRA中再次得到了確認（圖4），一旦氣道氧供得到保證後，出現心血管或神經癥狀時第一時間應當考慮使用脂肪乳劑，並且將20%脂肪乳劑的使用上限定為12ml/kg。為簡化應用，將患者體重按照70kg為界，體重超過70kg的推薦100ml迅速輸入，隨後200~250ml大約在15~20min內輸入。體重低於70kg則按照1.5ml/kg輸入，具體見下圖（圖4）。
當發生驚厥時，使用苯二氮卓類藥物抗驚厥治療，在配置等待苯二氮卓類藥物時使用脂肪乳劑或丙泊酚也是控制驚厥的重要方案，但應注意避免大劑量使用丙泊酚，特別是循環不穩定時應避免使用丙泊酚進行抗驚厥治療。如果使用苯二氮卓類藥物無法控制驚厥時，考慮使用肌松葯以減少全身氧耗量和酸中毒情況。
發生心跳驟停需要復甦時，腎上腺素推注劑量應減少到1μg/kg；避免使用垂體後葉素、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑或其他局麻藥如用利多卡因處理心律失常。即使搶救成功，推薦繼續嚴密監測4~6h。
值得注意的是，目前認為苯二氮卓類藥物在治療LAST抽搐的主要機制是提高局麻藥中毒時機體發生抽搐的閾值（腦組織濃度），因此硬膜外麻醉、外周神經阻滯或局部浸潤麻醉發生LAST後，由於局麻藥還在組織中不斷吸收，血液與腦組織局麻藥濃度可能尚未達到峰值，所以必須嚴密監測並防治苯二氮卓類藥物控制抽搐後可能再發生的抽搐。
圖4 LAST發生後脂肪乳劑的使用簡介
（編譯 倪麗亞 述評 馬宇）
推薦閱讀：
1.Neal JM, Woodward CM, Harrison TK. The American society of regional anesthesia and pain medicine checklist for managing local anesthetic systemic toxicity.Reg Anesth Pain Med 2018, 43:150-153.
2.Neal JM, Barrington MJ, Fettiplace MR, et al. The third American society of regional anesthesia and pain medicine practice advisory on local anesthetic systemic toxicity. Reg Anesth Pain Med 2018, 43:113-123.
原始文獻：
Gitman M, Barrington MJ. Local Anesthetic Systemic Toxicity: A Review of Recent Case Reports and Registries.Reg Anesth Pain Med. 2018Feb;43(2):124-130. doi: 10.1097/AAP.0000000000000721.
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