他們費盡心思培育了一頭帶病的豬，還因此登上了世界頂尖學術期刊
他們費盡心思培育了一頭帶病的豬，還因此登上了世界頂尖學術期刊
廣東科學家領銜的國際研究團隊經過四年努力，首次利用基因編輯技術（CRISPR/Cas9）和體細胞核移植技術，成功培育出世界首例亨廷頓舞蹈病基因敲入豬，精準地模擬出人類神經退行性疾病。該項目得到廣東省幹細胞重大專項資助，於北京時間3月30日在線發表在生物學頂尖學術期刊《細胞》上！
此論文的共同通訊作者暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院李曉江教授、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院賴良學研究員、美國Emory大學李世華（Shihua Li）教授。
這時候肯定會有親提問：小科，為什麼這個帶亨廷頓舞蹈病基因的豬那麼厲害？還能上《Cell》？剛開始小科也和親們一樣覺得：現在的不是常常說轉基因嗎？？而且幹嘛要用豬，用猴子不好嗎？但在了解了這個成果之後，小科才明白了這個成果的深遠意義。
誰是最佳模型
——找出亨廷頓舞蹈症的實驗模型
亨廷頓舞蹈症，神經退行性疾病的理想實驗模型
人口老齡化已經成為我們必須面對的問題，親們較為熟悉的阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化症（「漸凍人」）等因為蛋白質的錯誤摺疊而導致神經細胞死亡的神經退行性疾病嚴重威脅人類健康。
而亨廷頓舞蹈症也是其中一種，儘管它名字聽上去挺浪漫，但是它卻像安徒生童話《紅舞鞋》那樣，患上亨廷頓舞蹈症的病人會像穿上「紅舞鞋」那樣一直「跳舞」，無法控制自己的身體，甚至情緒異常、智力衰減……患者逐漸會喪失行動、思考、說話等功能直至死去。最可怕的是，目前亨廷頓舞蹈症是不可治癒並可遺傳的！
亨廷頓舞蹈病是由單基因（HTT）突變導致的神經退性疾病，因此它是科學家研究蛋白質錯誤摺疊如何引起選擇性的神經退性病變，多基因突變病症的理想疾病模式。
「亨廷頓豬」，我們要找的就是你
為了研究亨廷頓舞蹈病，尋找理想的實驗動物模型就十分重要。而本次研究的共同作者李曉江發現，表達突變基因的神經退行性疾病小鼠模型，並不能表現出像病人腦中一樣的典型神經細胞死亡的重要病理特徵。
這時，科學家將選擇目光移向與人最為相似的靈長類動物。早在2008年，李曉江和李世華在美國Emory大學合作者的支持下，通過將外源性的突變基因引入到獼猴的體內，成功地建立了世界首例轉基因亨廷頓病猴模型。在該模型中，可以明顯地觀察到相應的病理特徵和行為變化。但是，表達外源性致病基因片段的毒性過強，亨廷頓猴「中毒」太深，基本在出生後較短時間內死亡，同時無法傳代。因此，沒有辦法達到篩選治療疾病的藥物的目的。
最終，他們將目光投向了被公認為是人類醫學研究理想的大動物模型——豬。賴良學解釋，豬的心血管系統、營養需要、骨骼發育等都與人的情況極其相似，豬還允許進行反覆採樣和進行各種外科手術。同時，與非人靈長類動物相比，豬的基因多樣、繁殖周期短、一窩產仔多，便於根據特殊需要進行選育，又不存在倫理學方面的問題。
而2010年，李曉江和李世華這對「夫妻檔」與賴良學合作建立了首例轉基因的亨廷頓病豬模型。這轉基因的「亨廷頓豬1.0」也與轉基因獼猴模型一樣「中毒」太深，出現相同的問題。
終於在2013年，被譽為「基因魔剪」的革命性基因編輯技術CRISPR/Cas9出現了！在國家科技計劃、國家自然科學基金委、國家重大研究計劃、廣東省科技計劃項目幹細胞重大專項等的大力支持下，團隊通力合作，利用基因編輯技術（CRISPR/Cas9），成功將人突變的亨廷頓基因「替換」了豬的亨廷頓基因。敲入後，豬的體細胞中只表達人的亨廷頓基因，不再表達豬的亨廷頓基因。
隨後，團隊運用體細胞核移植技術進行克隆，成功培育帶有突變基因的新生豬。
這些「亨廷頓豬2.0」剛出生時和正常小豬沒差別，但最後就開始後腿剪刀腳走路，身子不自覺抖起來等病徵。正常的豬能在團隊改裝的跑步機上正常走動，而「亨廷頓豬2.0」則沒辦法在跑步機上走，只能擠在最後掙扎。
其結果驗證，該模型不但能夠模擬亨廷頓病患者在大腦紋狀體的神經元選擇性死亡的典型病理特徵，在行為上也表現出類似亨廷頓病「舞蹈樣」的異常行為。難能可貴的是，這些病理及行為學表型都可以穩定地遺傳給後代。李世華介紹，團隊培育出的第二代亨廷頓豬，有的小豬都無法站起來，有的小豬出現了呼吸困難。
「亨廷頓豬」試藥，造福人類
——神經退行性疾病研究領域裡程碑式的發現
神經疾病基因敲入豬的成功，將推動我國發展出大動物疾病模型的醫藥研發產業鏈，促進針對阿爾茨海默病、帕金森症等神經退行性疾病，以及免疫缺陷、腫瘤、代謝性疾病的新葯研發進程。同時，該動物模型可用於幹細胞治療等手段的臨床前評價，最終造福於人類。
目前，賴良學團隊已經培育出了40多頭第二代亨廷頓豬，部分已經進入了幹細胞治療神經退行性疾病的動物實驗中。
中科院院士裴鋼教授在得知該成果發表後指出，在國家的前瞻性布局下，，我國在基因編輯猴和克隆猴的研究中相繼取得突破性成果，這次我國科學家在豬的疾病模型研究中又取得重大進展，表明我國在大動物模型的研究中已走在世界前列，將極大地推動我國生物醫藥產業的創新發展。
從事多年研究亨廷頓病的權威專家、美國加州大學洛杉磯分校楊向東（X. William Yang）教授指出，亨廷頓舞蹈病基因敲入豬的建立是神經退行性疾病研究領域中一個里程碑式的發現，使科學家能更深入了解神經細胞死亡的機制及尋找有效的治療方法。
文章共同第一作者為暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院閆森副研究員和塗著池博士、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉朝明。中山大學、吉林大學、雲南農業大學的科學家們也參與了該工作。研究工作得到了國家自然科學基金委、國家重大研究計劃、國家重點研發計劃以及廣東省科技計劃的大力支持。
最後來看一張漫畫再進一步了解這登上《細胞》的小豬吧！
圖片來源：中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院、暨南大學、中國科普博覽
轉載自:廣東科技
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