昆明動物所等揭示核仁應激導致脂肪積累機理

脂滴（lipid droplets）是重要的細胞器，對維持細胞正常的能量代謝和生理功能至關重要。脂滴與其它細胞器相互作用，響應細胞內外環境變化，動態調節細胞的脂類代謝和能量平衡。當細胞器功能改變時，不僅會引起細胞器應激反應（如內質網非摺疊蛋白反應、線粒體非摺疊蛋白反應），還將導致能量代謝變化（肥胖、糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病相關）。

在真核細胞中，細胞核核仁的主要功能是核糖體生物發生（ribosome biogenesis），包括rDNA的轉錄，rRNA合成、加工及核糖體亞單位的組裝等過程。當核糖體生物發生過程受到干擾或破壞，細胞會進入一種狀態，即核仁應激（nucleolus stress）。已有研究表明核仁應激會引起抑癌基因p53的激活，從而抑制細胞周期甚至促進細胞凋亡來適應核仁應激。但核糖體的生物發生是細胞內非常耗能的生物過程，因此，核仁應激是否會影響脂代謝呢？

模式生物秀麗線蟲被廣泛用於生命科學研究的各個領域。利用秀麗線蟲全基因組遺傳篩選優勢，中國科學院昆明動物研究所研究員梁斌課題組尋找影響脂滴大小和脂肪儲存的基因或信號通路，發現rrp-8基因突變後出現脂滴顯著增大、脂肪過多積累現象。rrp-8主要參與rRNA的前處理加工，其突變後導致核糖體合成受到明顯抑制。進一步研究發現，和rrp-8基因突變體表型類似，無論是利用抗黴素D（Actinomycin D）抑制rDNA轉錄，還是pro-2/pro-3等參與rRNA加工處理的突變體線蟲，都會出現脂滴增大和脂肪過多積累，這表明核仁應激改變了能量代謝，導致脂肪積累。研究還發現，核仁應激引起的脂肪積累不依賴於已知的轉錄因子P53蛋白，而是作用於另外一個轉錄因子叉頭蛋白FoxA/PHA-4。核仁應激通過核糖體蛋白RPL11/RPL5，上調位於細胞核中的PHA-4表達，轉錄激活脂肪合成基因的表達，促進脂肪合成和積累。值得注意的是，核仁應激引起的脂肪積累有利於秀麗線蟲抵抗飢餓。

該研究新發現了一種細胞器應激和脂代謝相關，即核仁應激激活轉錄因子PHA-4/FoxA，上調脂肪合成，把能量轉為脂肪儲存。相關研究成果以FOXA/PHA-4 Senses Nucleolar Stress to Regulate Lipid Accumulation in Caenorhabditis elegans為題，發表在《自然-通訊》上，昆明動物所博士研究生吳傑宇、姜雪為論文共同第一作者，梁斌、昆明學院教授鄒曉菊為共同通訊作者。該研究得到了中科院戰略性先導科技專項（B類）、國家自然科學基金、雲南省高端科技人才、雲南省中青年學術後備人才等項目資助。

核仁應激導致脂肪積累分子機制。破壞核糖體發生過程導致核仁應激，核糖體蛋白RPL11/RPL5響應核仁應激，把信號傳遞給轉錄因子PHA-4/FOXA，增強PHA-4與脂肪合成基因pod-2（編碼乙醯輔酶A羧化酶acetyl-CoA carboxylase，ACC）、fasn-1（編碼脂肪酸合成酶fatty acid synthase，FAS）和dgat-2（編碼二酯醯甘油醯基轉移酶diglyceride acyltransferase）的結合及轉錄表達，進而促進脂肪合成和積累。

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