組氨酸磷酸化對肝癌發生至關重要

大家好，這周給大家分享一篇Nature的文章，本文的通訊作者是著名分子生物學家Michael教授，他們團隊曾經發現了雷帕黴素及靶蛋白TOR的激酶信號通路。

這篇文章發現了組蛋白磷酸化酶LHPP是一個抑制腫瘤的重要蛋白。

因為組氨酸磷酸化修飾有熱不穩定性和酸不穩定性，所以它對蛋白質的作用很難被發現。這篇文章通過建立了肝細胞癌的小鼠模型，用蛋白質組學的方法對比了正常肝組織和肝癌組織的蛋白質水平的差異。

質譜的結果發現在肝癌組織中目前僅知道的兩個組氨酸激酶NME1，NME2的水平發生了上調，和一個知道不多的組氨酸磷酸酶LHPP下調。他們推斷腫瘤的發生與組氨酸的磷酸化修飾有關。經過驗證，他們發現在腫瘤細胞中組氨酸磷酸化的水平顯著地升高了，並且在細胞中回補了LHPP蛋白後，細胞中的組氨酸磷酸化的水平顯著地降低。

這些結果說明了，在肝癌細胞中，組氨酸激酶持續表達，而組氨酸磷酸化酶被抑制導致總體的組氨酸磷酸化修飾升高，並且LHPP是有效地去N-3組氨酸磷酸化的酶。作者進一步在小鼠模型中驗證了，LHPP可以有效地抑制腫瘤的發生，並且通過對肝癌病人的組化分析發現，LHPP的表達水平與癌症的發生進程有著顯著的相關分析。

文章中還發現了NME1和NME2的功能發揮與mTOR通路有關，而LHPP的功能發揮與這個通路無關，並且是隨著腫瘤發生的進程，表達量逐漸降低的。文章的最後還通過GWAS分析發現LHPP的作用與多種細胞活動和多種癌症的發生有密切的聯繫，這篇文章是為數不多研究組氨酸磷酸化修飾功能的文章，為該修飾對細胞調控的生理生化機制的研究提供了思路。

Ref：doi:10.1038/nature26140

Site：http://dx.doi.org/10.1038/nature26140

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