Cell重磅！中國研究團隊發現新型細胞亞群Ter-cells，可促進晚期腫瘤惡化！

在惡性腫瘤發生髮展過程中，腫瘤會誘導宿主免疫細胞分化發育障礙和功能失調，進而實現腫瘤的免疫逃逸和增殖、侵襲、轉移。在腫瘤微環境中，已經有大量報道證明腫瘤能夠誘導腫瘤相關巨噬細胞、髓系來源的抑制細胞和調節性T細胞等的形成，進而在腫瘤微環境中誘導免疫抑制，促進腫瘤免疫逃逸，並且促進腫瘤的侵襲轉移。因此，這些細胞類群也作為潛在的藥物靶點來干預腫瘤的發生髮展。

有趣的是，迄今為止這些受腫瘤微環境影響的促腫瘤細胞類群是起源於髓系的白細胞亞群（CD45陽性）。然而，在腫瘤微環境之外的非白細胞類群是否可以參與腫瘤的遷移及逃避宿主免疫系統的監控，目前的研究尚處於起步階段。此外，腫瘤亦能導致紅系來源的細胞異常，例如誘導血小板的功能失調。晚期腫瘤患者常發生脾臟增大和貧血，腫瘤晚期脾臟中是否產生了腫瘤誘導的新細胞亞群？對於腫瘤是否能夠誘導非白細胞（CD45陰性）來源的新型細胞亞群產生？這些誘導產生的細胞對腫瘤進展發揮了怎樣的作用？這些尚需進一步研究，是腫瘤免疫領域的前沿熱點課題。

3月29日，《細胞》雜誌發表了中國工程院院士曹雪濤研究團隊、第二軍醫大學醫學免疫學國家重點實驗室韓岩梅、劉秋燕和侯晉課題組、中國醫學科學院基礎醫學研究所、復旦大學中山醫院肝癌研究所、上海方肝膽外科醫院等多家單位聯合研究成果，研究人員在晚期癌症腫大的脾臟中發現了一種稱之為Ter細胞的新型紅細胞樣亞群，此細胞能夠通過分泌神經營養因子artemin而促進癌症惡性進展，該發現為腫瘤的發展與侵襲提供了嶄新的研究思路，也為腫瘤複雜的微環境研究及其臨床干預提供了潛在藥物研發靶標。文章題為 Tumor-Induced Generation of Splenic Erythroblast-like Ter-Cells Promotes Tumor Progression.

目前認為，癌症是一種發生於局部而累及全身多器官功能的系統性疾病，例如晚期患者往往脾臟腫大。以往對於癌症發生髮展機制和診斷治療的研究多集中於癌細胞本身，而對於原發瘤體之外機體遠端器官異常在癌症免疫逃逸和侵襲轉移等惡化過程中的作用認識不足。

研究團隊聯合攻關，通過RNA-Seq鑒定從荷瘤小鼠的基因表達譜，首先發現了患癌小鼠胰腺中存在的一類新型非白細胞亞群細胞。這類細胞不表達CD45標記（免疫細胞標記）與多數髓系標記，卻表達Ter-119分子、CD71分子與CD41分子。且這類細胞的基因表達譜與巨核細胞-紅細胞祖細胞基因表達譜相似，而與髓系細胞基因表達譜不同。研究人員將這類新型細胞命名為巨核細胞-紅細胞祖系起源的新型類紅細胞（Tumor-inducible, erythroblast-like cells, Ter-cells）。

在研究腫瘤誘導Ter細胞的形成機制，發現Ter細胞僅形成於脾臟之中，Ter細胞僅在晚期有少部分進入腫瘤微環境中，而在其他主要器官如肝、肺、腎和淋巴結等器官中幾乎不存在，並且TGF-β與Smad3的激活是Ter-cell發揮功能的必要條件。

進一步，研究人員在Ter-cell基因晶元表達譜中發現了神經營養因子artemin呈現過表達趨勢，且Ter-cell分泌的artemin在患癌小鼠與肝癌病人的胰腺中都得到了表達驗證。由於血清中artemin的功能仍處於未知狀態，研究人員揭示了血清artemin主要來源於胰腺Ter-cell且在肝癌病人中血清artemin的表達異常升高，這也與肝癌病人組織中artemin受體GFRα3的過表達與共受體RET的磷酸化緊密相關。因此，artemin信號通路的激活可以預示肝癌病人的不良預後。

此外，在荷瘤小鼠中，血清artemin增高，但如果使用artemin敲除的腫瘤細胞株構建荷瘤模型，小鼠血清artemin仍然很高，證明了荷瘤小鼠血清中的artemin來源於Ter細胞，而非來源於腫瘤細胞本身。其機制在於：artemin可誘導caspase-9第125位蘇氨酸的磷酸化抑制caspase-9的激活及細胞凋亡，從而促進肝癌細胞的存活。通過抗體阻斷artemin作用可以抑制癌症進展並顯著延長宿主存活期。

該工作為癌症預後判斷和干預治療提出了新的潛在靶點，豐富了對於癌症全身性異常變化促進惡性進程的認識，發現了癌症原發灶能夠利用遠端脾臟產生新型細胞亞群而導致患者病情惡化的新方式，提出了切除晚期癌症患者脾臟或者選擇性清除Ter細胞有助於綜合治療晚期癌症的觀點。

來源： BioArt、科學網

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