潛伏在你身邊的殺手：結核病的前世今生

最新 03-31

（本文授權轉載自公眾號「漫談醫管」，像原創作者致謝！）

2018年3月24日是第23個「世界防治結核病日」。

今年的活動主題是：「開展終結結核行動，共建共享健康中國」。

結核病是一種比人類歷史都要古老的疾病。曾經是絕症，如今雖然可以治療，但它的歷史，值得我們去梳理和發現。不要忘記，結核現在也隨時在吞噬著我們的生命。

寫本文用了10個小時，查文獻瀏覽網路，總算對結核有了一個相對完整的認識，也希望讀者能夠對結核病有一定的了解。

1955年底，世界衛生組織為了紀念德國微生物學家羅伯特·科霍在1882年發表他對結核病病原菌的發現，將每年3月24日定為世界預防結核病日，以提醒公眾加深對結核病的認識。

結核病流行的現狀：

2017年10月30日，世界衛生組織（WHO）發布了《2017年全球結核病報告》。據WHO估算2016年全球新髮結核病患者約1040萬，與2015年一致，其中小於15歲的兒童患者和艾滋病病毒感染者均佔到所有患者的10%左右。

結核病仍然是全球前10位死因之一，2016年全球估算結核病死亡約167萬。

結核病的昨天

結核病是一個有著悠久歷史的疾病，可以說是一種比人類歷史都要古老的疾病。考古學證據表明，結核病至少從新石器時代起就已經開始折磨歐亞大陸和非洲的史前人。早在公元前8000-9000年人類就已經患有了這種疾病[1]，在以色列人的遺骸上發現了肺結核感染的痕迹。

德國和英國出土了石器時代的骸骨，其中帶有明顯由脊柱結核病引起的損傷，而且脊柱結核在很多公元前3000年的埃及木乃伊中也發現了結核結節的存在。

骸骨證據確切表明，早在公元前800年，土著美洲人就開始受這種疾病的困擾，在公元290年的智利木乃伊中，發現了含有抗酸桿菌的肺部病灶。在我國，一具西漢(前206～7年)早期女屍的肺部明顯有被結核病侵襲過的瘢痕。

公元前460年，希波克拉底曾指出結核是當時最為普遍的致命性疾病，他警告醫生們，不要接近那些已經發展到晚期的結核病人，因為他們最終難逃一死，不要因這些病人而毀了醫生們自己的名譽。患了結核的病人一般都被帶到廟宇中接受護理，給他們提供最好的食物，讓他們飲牛奶、加強鍛煉以強健體魄。

從希波克拉底到中醫典籍，都有對結核的描述和治療，千萬年來，世界各地對於結核的治療可以說是千奇百怪，魯迅筆下《葯》中描述的人血饅頭就是中國民間治療癆病（肺結核）的良方。

我們現在知道人血饅頭是沒有任何療效的。許多傑出的人物如雪萊、席勒、勃朗寧、梭羅和勃朗特姐妹、肖邦、契科夫、哥德、梭羅、卡夫卡、冼星海、郁達夫、蕭紅、林微因等都罹患有結核病。結核病的流行甚至影響了詩人和藝術家的思想：淑女們常常被描述為纖弱的、疲憊的、極易昏倒在地而且有陣發性咳嗽的。而對該病的治療卻是一個不可逾越的障礙。[2]

雪萊雕像

林微因

中世紀（Middle Ages；約公元476年~約公元1500年），是歐洲歷史上的一個時代，自西羅馬帝國滅亡（公元476年）到公元1500年的這段時期。這個時期的歐洲人遭受到結核病的嚴重侵襲，雖然當時的文獻提及的主要是淋巴結核而不是肺結核及瘰癧或結核病。這是由於當時有一種習俗，即「國王觸摸」，在法國和英國，人們相信可以通過國王觸摸病人的方法而治癒瘰癧。這種習俗源於12世紀，直至18世紀末國王的權利被削弱才結束。在中國，隋朝和唐朝的醫術中已經涉及到對疾病的詳盡治療。

在宗教人員以外的醫生極為缺乏的時代，病人只能依賴一切能給予信賴的治療方法，國王「摸治」再次應運而生。

人類歷史上對於結核基本上是束手無策的，結核=絕症。

歷史到了1882年，科赫發現了結核桿菌，人類才算是真正認識了這個絕症。但對於治療預防依然沒有取得實質性進展。直到1921年人們發現了疫苗開始，才能夠對肺結核有一定的控制，真正的治療要從1944年，鏈黴素的開始，人們才算找到了治療肺結核的關鍵環節。

結核防治歷史上的第一個里程碑：發現結核桿菌

科赫[3]1843年12月11日生於德國一座礦業小城市克勞斯塔爾，羅伯特·科赫是人類歷史上首先致力於疾病病因研究的偉大科學家，他第1次發現傳染病是由病原菌感染造成的。1882年，德國醫生RobertKoch發明了染色技術，發現了結核桿菌，證明它是引起結核病的罪魁禍首。1882年3月24日晚，科赫在柏林生理學會上發表了演講[4]。以前人們一直認為結核病的發病是因為營養不良、水和空氣不潔所致。3月24日後來被定為「世界結核病日」。

1882年4月22日科赫的論著以會議紀要的形式發表在倫敦時報上。1890年科赫又提出用結核菌素治療結核病；1905年他發表了控制結核病的論文，並獲得諾貝爾生理學和醫學獎。科赫堪稱病原學的奠基人和開拓者。

67歲時死於心臟病，他的墓碑上這樣寫道：「這微觀的世界裡，湧現出這顆巨星；你征服了全世界，所有人都感謝你；獻上花環不凋零，世世代代永銘記。」

正在籌建結核病療養院的特魯多，得知科赫的研究成果之後，重複了科赫的試驗，成為第一個分離出結核桿菌的人。

1895年，德國物理學家WilhelmConrad Rontgen發現X線後，結核病的發展進程和嚴重程度都能夠被清楚地識別。1907年，法國醫生Charles Monteux發明了結核菌素試驗。直到20世紀20年代，X線攝影術和結核菌素才成為可靠的診斷工具，一同成為廣泛篩查結核病的基本工具。

結核防治歷史上的第二個里程碑：卡介苗的運用

卡介苗應用於人類已有90多年的歷史，現在的孩子都常規的接受卡介苗的常規注射，卡介苗就是預防結核最重要的疫苗之一。全球超過90％的兒童接種了卡介苗。全世界每年大約要接種1億劑卡介苗[5]。

1921年由法國細菌學家Albert Calmette和Camille Gutrin兩位科學家從牛乳中分離得到的牛型結核桿菌接種到5％甘油膽汁馬鈴薯培養基，每隔2～3周傳代1次，歷時13年，傳代230次，得到具有免疫保護力的減毒活牛型結核分枝桿菌菌株。研製卡介苗(BEG)，1921年卡介苗首次被用於人類[6]，讓一名剛出生的嬰兒獲得了對結核的免疫力。1924年正式公之於眾，到1928年法國有5萬名兒童接種，結核感染率下降了80%。

1929年傳入德國時發生意外，德國一醫院接種251名新生兒，導致72人死亡，其中68人為結核感染。一時輿論嘩然，調查最終發現，醫生誤將一株毒力很強的結核菌混在了卡介苗中，導致了這次嚴重事故，與卡介苗本身無關。遭遇此次嚴重打擊的卡介苗此後15年都沒有得到很好的推廣。

二戰後，結核病又全球流行，人們才又重新重視卡介苗。2005年，首個重組卡介苗由美國加州洛杉磯分校的M Horwitz研製成功並用於人體試驗。

結核防治歷史上的第三個里程碑：鏈黴素的使用

世界範圍內對於結核病防治的重視也使得這一時期的新葯研發以驚人的速度發展。1944年，第1個抗結核藥物鏈黴素問世，為結核病的化療開創了新篇章。1946、1950和1951年，對氨基水楊酸、乙胺丁醇和異煙肼相繼面世[7]。

賽爾曼·A·瓦克斯曼Selman AWaksman，美國著名微生物學家、生於俄國時期的烏克蘭，讀書的時候讀了一個非常冷門的專業：土壤微生物，畢生主要研究土壤細菌學，也許是冥冥之中的安排，他在土壤微生物上的研究，取得巨大成功，特別在抗生素研究方面獲得了許多成果。1940年他發現了放線菌素，1942年發現了棒麴黴素，1943年10月19日瓦克斯曼實驗室成功分離鏈黴素，是由他的研究生A. Schatz分離的。這還引發了後來科學史上的一樁公案，學生後來把老師告上了法庭。

沙茨（右）和瓦爾斯曼

瓦克斯曼隨即與梅奧診所（Mayo Clinic）的醫生合作首先將鏈黴素用於治療肺結核病人。這是當時的第一個有效治療肺結核的藥物。

灰色鏈黴菌

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鏈黴素分子結構3D動態圖

鏈黴素的應用大大地減少了死於肺結核的人數。鏈黴素（streptomycin）是一種氨基糖苷類抗生素。是繼青黴素後第二個生產並用於臨床的抗生素，它的抗結核桿菌的特效作用，開創了結核病治療的新紀元。從此，結核桿菌肆虐人類生命幾千年的歷史得以有了遏制的希望。賽爾曼因發現鏈黴素而於1952年獲諾貝爾生理學或醫學獎。1952年，很快，對氨基水楊酸(PAS)也面世了。1952年，Roche發明了雷米封。1960年，結核病專家John Crofton建議將3種藥品鏈黴素、對氨基水楊酸、雷米封聯合使用，獲得了極大成功。

此後，結核病的患病率逐漸下降。但是，隨著旅行及移民活動的增多以及藥物抵抗的出現。到20世紀下半葉，全球範圍內的結核病又呈現上升趨勢，以至於世界衛生組織確立了一個全球目標：到2050年，消除事關全球健康的結核病。1994年4月23日WHO通過了「全球結核病緊急狀態宣言」，同時在全球推廣現代結核病控制(directly observed treatment short—course，DOTs)策略。

我國結核防治工作

我國政府歷來重視人民群眾的身體健康，堅持「預防為主，防治結合」的方針，根據不同階段結核病的流行情況，制定了一系列有關結核病防治的政策法規[8]。到2005年底，我國的現代結核病控制策略(DOTS策略)覆蓋率為100％，新塗陽肺結核患者發現率為79％，患者治癒率為91％。我國目前約5．5億人感染有結核桿菌，估算現有活動性肺結核病人400多萬，其中傳染性肺結核病人150萬，每年13萬人死於結核病。面對如此嚴峻的疫情，關注高危人群和特殊場所，是遏制結核病的重要策略。因此，醫患雙方都應該高度警惕下列情況。

2017年2月1日《國務院辦公廳關於印發「十三五」全國結核病防治規劃的通知》（國辦發〔2017〕16號）指出：全國結核病疫情呈逐年下降趨勢，共發現並治療管理活動性肺結核患者427萬例，成功治療率保持在85%以上，肺結核報告發病率、死亡率明顯下降，目前我國仍是全球30個結核病高負擔國家之一，每年新髮結核病患者約90萬例，位居全球第3位。結核病發病人數仍然較多，中西部地區、農村地區結核病防治形勢嚴峻。防治目標：全國肺結核發病率下降到58/10萬以下，疫情偏高地區肺結核發病率較2015年下降20%。