專家有話說：部分靶向治療耐葯的患者，PD-L1依然有效！

過去的十五年間，靶向治療從根本上改變了EGFR突變和ALK重排的患者的治療方式（EGFR+/ALK+），靶向治療不僅可以延長患者生命，同時還可以提供更好的生活質量。另外，抗PD-1/PD-L1抗體治療也逐漸用於沒有敏感基因突變的非小細胞肺癌患者中。ASCO今年公布的癌症2018進展中，提到PD-1/PD-L1抗體的出現，每年可以挽救25萬肺癌患者生命。

目前很多回顧性研究顯示，EGFR/ALK突變患者靶向治療耐葯後使用PD-1效果不佳，在NCCN2018V3版指南中，也明確提到EGFR+/ALK+的非小細胞患者使用PD-1/PD-L1抑製劑療效不佳。

但是，2018年3月12日在線發表在《Lancet Oncology》上的ATLANTIC二期臨床研究（Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study）顯示，針對EGFR/ALK突變的部分肺癌患者，三線使用抗PD-L1藥物依然有效。

我們在文末也將奉上「專家有話說」——美中嘉和特邀專家針對目前PD-1/PD-L1治療現狀給出十分精彩的點評，歡迎閱讀分享！

Durvalumab是一種選擇性的、高親和力的人類免疫球蛋白G1κ單克隆抗體，可用於降低抗體依賴性的細胞介導的細胞毒性。它通過阻斷PD-L1與PD-1結合，使T細胞識別並殺死腫瘤細胞。

試驗是這麼進行的：

招募對象：

2014年2月25日-2015年12月28日，一共招募了444名符合臨床入組條件（至少接受兩種系統治療，包括化療和/或靶向治療；18歲以上；身體狀況評分為0或1等）的晚期非小細胞肺癌患者.

試驗分組：

這444名患者按照患者特徵分為三組，都接受每兩周一次的Durvalumab靜脈輸注（10mg/kg），直到疾病進展或出現不可耐受的副作用，最長使用時間為12個月。

組1：111人，EGFR+/ALK+，PD-L1表達≥25%或＜25%（兩個亞組）；

組2：265人，EGFR-/ALK-，PD-L1表達≥25%或＜25%（兩個亞組）；

組3：68人，EGFR-/ALK-，PD-L1表達≥90%。

試驗結果：

對於存在EGFR突變或ALK重排，但對靶向治療已經耐葯的晚期非小細胞肺癌患者，如果PD-L1表達≥25%，三線使用PD-L1抑製劑Durvalumab治療的有效率（ORR）為12.2%，而且一年生存率為54.8%。而對於不存在EGFR突變或ALK重排的晚期非小細胞肺癌患者，如果PD-L1表達≥25%，三線使用PD-L1抑製劑Durvalumab治療的有效率（ORR）為16.4%，一年生存率為47.7%。如果PD-L1表達≥90%，三線使用PD-L1抑製劑Durvalumab治療的有效率（ORR）為30.9%，一年生存率為50.8%

詳細數據如下：

在藥物安全性上，Durvalumab顯示：

在444名患者中，9%的患者發生了3級或4級的治療相關不良事件：其中，組1為5％，組2為8％，組3為18%。最常見的與治療有關的3或4級不良事件為肺炎（1％），γ-谷氨醯轉移酶升高（1％），腹瀉（1％），輸注相關反應（1％），天冬氨酸轉氨酶升高（

在444名患者中，6%的患者發生了治療相關的嚴重不良事件：其中，組1為5％，組2為5％，組3為12％。總體上最常見的嚴重不良事件為肺炎（1％），疲勞（1％）和輸注相關反應（1％）。

用標準治療指南可以控制上述不良事件。

臨床意義：

在臨床試驗所觀察到的人群中，Durvalumab具有與其他抗PD-1/ PD-L1藥物一致的臨床療效和耐受性。尤其，是對於那些靶向治療已經耐葯，但PD-L1表達≥25%的EGFR+/ALK+非小細胞肺癌患者，無論是客觀反應率還是一年生存率數據，都顯示出令人期待的效果，為後續的治療選擇提供了一定的證據和希望。在未來，有必要對EGFR+/ALK+非小細胞肺癌患者進行前瞻性的對照研究臨床試驗，以進一步了解在該人群中免疫檢查點抑製劑的療效。

美中嘉和特邀專家：李琦

專家有話說

近年來，免疫治療在晚期腫瘤患者所取得的療效無疑給腫瘤醫生以及患者注射了一針強心劑。可以說，免疫治療帶來了腫瘤的革命性進展。

基於目前國內外的共識，PD-1、PD-L1抗體等Check-point抑製劑不推薦用於EGFR等驅動基因突變型患者。ATLANTIC二期臨床研究的結果，似乎打破了這個「魔咒」，對於EGFR/ALK突變、靶向藥物耐葯、PD-L1表達≥25%的肺癌患者，三線使用抗PD-L1抗體Durvalumab藥物依然有效，而在PD-L1表達≥90%的患者中，治療有效率可達30.9%，一年生存率超過50%，結果確實令人鼓舞。

歡喜之餘，仍有諸多問題值得探討：

1. 如何預測PD-1抑製劑的療效？

2017年5月,美國FDA批准Keytruda用於治療帶有MSI-H或dMMR的患者，涉及15個實體瘤種。是否MSI-H或dMMR就能足夠預測PD-1的療效呢？事實並非如此，鑒於單一的生物標記物預測療效的局限性問題，仍需要進行包括PD-L1、MSI-H/dMMR、TMB-H、POLE等多個免疫正相關指標以及MSS/pMMR、EGFR、KRAS、STK11等免疫負相關指標檢測，以及耐葯相關和超進展相關基因的檢測。這些基因之間，或許存在某種組合更能準確預測PD-1或PD-L1抑製劑的療效。即便如此，任何指標的檢測仍然存在諸多技術問題，如PD-L1的抗體選擇問題，需要建立標準化的檢測流程。

2. 如何克服PD-1抑製劑的耐葯？

同化療藥物、靶向藥物一樣，PD-1抑製劑亦存在耐葯問題。對複發的患者，一般可以分為兩種：一種是患者用藥之後效果很好，停葯之後複發，但是再用PD-1抗體還是會有效，在黑色素瘤複發病人里，這一類病人佔了50%左右。這類複發患者，並不是真正的耐葯。這就引發了另一個問題：對於PD-1抑製劑治療有效的病人，何時停葯？基於現有的數據，PD-1/PD-L1抗體用藥時間，並沒有一個確切的定論，由於PD-1抑製劑的「拖尾」現象，即使停葯後，疾病仍可獲得一定時間的緩解。另外一種是耐藥性的複發。有些患者用藥還未停止，已經消退的腫瘤又開始生長，原因可能與其他免疫逃逸通路代償性激活有關。針對這些新通路的藥物，還有很長的路要走，需要更多的基礎研究和臨床試驗去證實。

3. PD-1抑製劑聯合治療，究竟誰是最佳搭檔呢？

這是目前臨床研究的熱點，是和化療藥物聯合好？還是和靶向藥物聯合好？國內外已經開展了這方面的研究，在IMpower150研究中，在化療基礎上，聯合PD-L1抑製劑給患者帶來了生存獲益。我們期待更多臨床研究的研究數據。免疫治療具有不同於化療藥物、靶向藥物的獨特的不良反應譜，可以累及包括肺臟、腎臟、肝臟、甲狀腺等多個臟器的不同病變，需要引起醫生和患者的關注。但總體不良反應較低，相比化療而言，患者的耐受性較好。在ATLANTIC二期臨床研究中，也反映了這一點，肺炎、疲勞是最常見的不良反應。

除此之外，是否要基於不同的腫瘤微環境，採用不同的免疫治療？如何科學、理性地對待新葯、新技術，是否要摒棄作為晚期肺癌患者治療基石的化療藥物？免疫是否也像靶向藥物一樣，存在種族差異，也有「中國特色」？ 我們更期待在ATLANTIC三期臨床研究結果。

專家簡歷

李琦：

醫學博士，主任醫師，博士生導師

上海交通大學附屬第一人民醫院腫瘤臨床醫學中心副主任、腫瘤科（本部）主任

中國臨床腫瘤學會胰腺癌專家委員會委員

中國醫師協會全科醫師分會全國委員

中國醫促會胰腺疾病分會青年委員

中國研究型醫院學會胰腺疾病專業委員會委員

中國醫藥教育協會盆腔腫瘤專業委員會委員

上海市醫學會腫瘤專科委員會委員

上海市抗癌協會肺癌分子靶向與免疫治療專業委員會委員

上海市抗癌協會癌症康復與姑息治療專業委員會（CRPC）委員

上海市抗癌協會腫瘤微創治療專業委員會委員

上海市中西醫學會腫瘤微創治療專業委員會委員

教育部學位中心論文評審專家

《世界臨床藥物》、《中國腫瘤臨床）、《中國肺癌雜誌》等雜誌編委及審稿人

留學美國MD Anderson癌症中心，從事惡性腫瘤臨床診治工作二十餘年，具有豐富的腫瘤綜合治療經驗，擅長胃癌、結直腸癌、肺癌、胰腺癌的化療、分子靶向、免疫等綜合治療。

入選上海市浦江人才、上海交通大學高峰高原人才培養計劃，主持國家自然科學基金面上項目3項、上海市科委、上海市臨床創新研究等多項課題，牽頭及參與多項國際、國內多中心臨床研究。

在《Gastroenterology》等雜誌發表論著60餘篇，獲上海市衛生系統青年人才最高榮譽獎「銀蛇獎」等。

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