專家解讀！ESMO最新免疫治療毒性管理指南

ESMO免疫治療指南全解，乾貨滿滿！

作者丨彭智，王正航，等

來源丨腫瘤綜合治療電子雜誌

免疫治療是腫瘤治療中革命性的突破，目前已成功用於治療多種實體瘤（黑色素瘤、非小細胞肺癌、泌尿系統腫瘤、消化系統腫瘤及經典霍奇金淋巴瘤等）。隨著應用人群的迅速增加，越來越多的不良反應被報道，其中一些不良反應與治療後產生的免疫系統功能增強有關，但是，現階段人們對於這種不良反應的認知仍存在諸多不足。

基於現有經驗，歐洲臨床腫瘤協會（ESMO）發表了《免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪臨床實踐指南》，中國臨床腫瘤學會（CSCO）翻譯小組進行了翻譯。本指南解讀將以ESMO指南為基礎，結合臨床實踐，詳細闡述各不良反應的特點、臨床管理路徑及未來研究方向。

隨著免疫治療在腫瘤治療中取得的成功，越來越多的患者已經在使用或即將可能使用該療法。免疫治療因其毒性與傳統化療不同，帶來了新的臨床問題，也為腫瘤科醫生帶來了新的挑戰——如何了解認識免疫治療的毒性特點，從而更好地控制和處理免疫治療帶來的不良反應。

近期，歐洲臨床腫瘤協會（ESMO）發表了《免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療及隨訪臨床實踐指南》（以下簡稱該指南）。在沈琳教授的指導下，中國臨床腫瘤學會（CSCO）翻譯小組對該指南進行了翻譯，得到了廣大腫瘤科醫生的大力支持。

該指南提出的免疫相關毒性主要分為免疫相關皮膚毒性、內分泌疾病、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺炎以及罕見的免疫相關毒性（神經系統毒性、心臟毒性、風濕免疫毒性、腎毒性、眼毒性）等。各個章節分為發生率、診斷、處理措施三大部分。最後總結出按照不同癥狀等級進行的分級處理步驟，對臨床應用有明確的指導價值。但是，目前免疫檢查點抑製劑（ICPis）的臨床應用時間有限，在我國尚未得到國家食品藥品監督管理總局的批准，多為臨床研究用藥。

本文將重點闡述臨床中處理免疫相關不良反應時需要注意的事項，並指出該指南的不足之處。希望隨著使用經驗的不斷積累，在廣泛交流的基礎上，能夠進一步深入研究毒性預測的標誌物、預防方法等熱點問題。

一

免疫相關皮膚毒性

皮膚不良反應多表現為早髮型不良反應（發生於治療開始後的前幾周），是免疫檢查點細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和程序性死亡蛋白-1（PD-1）單抗抑製劑最常見的不良事件，Ipilimumab發生率為43%～45%，Nivolu-mab和Pembrolizumab為34%。

但嚴重的皮膚不良反應較為罕見，且通常不需要停止治療或藥物減量。最常見的皮膚不良反應是皮疹、瘙癢及白癜風，白癜風最常見於黑色素瘤患者。其他更少見的皮膚不良反應包括：斑禿、口腔炎、皮膚乾燥症及光敏感。也有報道稱，出現了銀屑病的加重以及在既往無皮膚病病史的患者中發生了銀屑病樣或苔蘚樣皮膚不良反應。根據其組織病理學表現，皮膚不良反應可分為以下4大類：炎性皮膚病，免疫性大皰性皮膚病，角質形成細胞改變，由黑素細胞改變引起的免疫反應。

值得關注的是，在接受抗PD-1單抗治療的黑色素瘤患者中，一種免疫相關的皮膚不良反應——白癜風似乎與較好的臨床療效有關。白癜風在抗PD-1單抗和聯用ICPis時的發生率約為8%，在Ipilimumab單葯中極少有報道。在一項小型前瞻性研究中，Pembrolizumab治療後有25%的患者出現了白癜風，其發生率與藥物療效明顯相關。由於皮膚科醫生很少對患者進行常規、系統的皮膚檢查，因而臨床試驗中白癜風的發生率可能被低估了。白癜風主要發生於使用ICPis的黑色素瘤患者中，而其他瘤種則少見。

除白癜風外，該指南並未提及其他類型皮膚不良反應能否預測療效，如皮疹。在應用表皮生長因子受體（EGFR）單抗的患者中，皮疹的發生與療效有關，而對於ICPis的療效預測作用並不明確。部分原因可能是兩類藥物的作用機制及引發皮疹的機制不同。事實上，應用不良反應發生率來預測療效本身存在爭議，因為病情進展的患者往往提前終止用藥，從而低估了不良反應發生率。因此，不良反應對療效的預測價值有待探討。

免疫相關皮膚不良反應的診斷主要依靠用藥史及臨床表現。該指南建議，使用ICPis的患者出現皮膚不良反應時，首先需要除外皮膚疾病的其他原因，如感染、其他藥物的反應或其他皮膚疾病的表現。對皮膚黏膜進行全面仔細的檢查非常必要，包括評估有無發熱及淋巴結腫大等情況。必要時進行血細胞計數、肝腎功能檢查。

這能夠幫助排除皮膚急症，如伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的葯疹（DRESS）、急性發熱性中性粒細胞增多性皮膚病（Sweet綜合征）、Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解症（TEN）。出現上述致命情況時（已有致死性報道），應永久停用ICPis，並立即收住院，請專業皮膚科醫生協助治療。

此外，該指南對最常見的皮膚不良反應——皮疹的評價標準提出了自己的觀點。通常使用不良事件通用術語標準（CTCAE）來準確評估皮膚不良反應。根據目前使用的CTCAE第4版內容，當皮疹累及＞30%體表面積時，將被自動劃分為3級。這種分級方法是否一定合適尚需討論。該指南認為，儘管皮疹分布範圍廣，但是程度輕微且無任何其他癥狀時，定義為2級皮膚不良反應較3級更為合適。我們也期待第5版CTCAE對於皮膚不良反應會給出更加合適的分類。

免疫相關皮膚不良反應多數較輕，嚴重致死事件罕見。處理方法主要包括對症治療，以及局部或全身應用糖皮質激素，根據病情的輕重調整激素用法用量。

• 1級皮膚不良反應不影響用藥，只需局部對症處理。

• 2級皮膚不良反應可以邊用藥邊觀察，如無緩解，需暫停用藥。

• 3級以上皮膚不良反應需立即停葯，並全身應用糖皮質激素，直至降至1級。

• 4級皮膚不良反應較為罕見，需立即停葯，並儘快入院請皮膚科醫生協助治療。治療方法包括靜脈注射（甲基）潑尼松龍1～2 mg/kg，注意逐漸減量。

該指南在處理流程規範部分明確提出，對於2級及以上的皮疹建議進行皮膚活檢。這不僅有助於明確診斷，同時也有助於研究免疫不良反應相關機制。皮疹的病理活檢顯示：血管周圍廣泛淋巴細胞浸潤，累及表皮和真皮層，並且在凋亡的黑色素瘤細胞周圍可見CD4+和黑色素A特異性CD8+T細胞浸潤。

此外，在使用抗CTLA-4抗體發生皮疹的患者中觀察到血清嗜酸性粒細胞水平明顯升高，而在使用抗PD-1抗體的患者中未觀察到這一現象。同時，該指南還強調了皮膚科專業會診在免疫相關毒性管理方面的重要性。

由於ICPis的有效率低，不良反應譜非常廣泛，對於療效和毒性預測標誌物的研究成為未來研究熱點之一。鑒於目前對於皮膚毒性預測標誌物的探索尚無明確結論，該指南對此並未提及。小樣本研究發現，應用抗CTLA-4抗體的患者發生皮疹時血清嗜酸性粒細胞水平明顯升高，而在抗PD-1抗體的患者中並未發現這一現象，可能與兩種藥物的作用機制不同有關，未來需進一步探索明確的療效及毒性預測標誌物。

二

免疫相關內分泌疾病

免疫相關內分泌疾病主要包括甲狀腺疾病、垂體炎、1型糖尿病、腎上腺功能不全等，該指南對於前兩者有較為詳盡的闡述，並給出了監測與處理流程圖。

應用ICPis治療的患者發生的甲狀腺疾病既包括甲狀腺功能亢進也包括甲狀腺功能減退，以後者更為常見。甲狀腺功能亢進通常是暫時性的，但是可能進展為甲狀腺功能減退。

據報道，抗CTLA-4單抗藥物治療甲狀腺功能障礙的發生率為1%～5%，其發生率隨著治療劑量的增加而增加，抗PD-1或抗PD-L1單抗治療時，甲狀腺功能紊亂髮生率為5%～10%，而免疫聯合治療時甲狀腺疾病的發生率增加至20%。但是這些不良反應分級很少超過2級，且缺乏特異性，因此很難僅憑臨床癥狀發現，大多數是通過血液學常規檢查[促甲狀腺激素（TSH）和遊離甲狀腺素（FT4）]發現的。而且甲狀腺疾病可能在治療過程中的任何時間發生，因此在臨床實踐中需要定期檢查應用ICPis治療的患者的甲狀腺功能。

該指南建議每次用藥前或至少每個月檢查1次（每2周用藥1次的患者）甲狀腺功能。

如果患者有疲勞或其他甲狀腺功能減退相關主訴，即使是亞臨床甲狀腺功能減退也需要考慮使用激素替代治療（甲狀腺素0.5～1.5 μg/kg）並長期維持。

如果患者表現為甲狀腺功能亢進，則需要使用β受體阻滯劑，但是需要通過檢測抗TSH受體抗體、抗血小板生成素（TPO）抗體、甲狀腺核素掃描與甲狀腺炎、Graves病相鑒別。

如果表現為伴有疼痛的甲狀腺炎，需要考慮潑尼松龍0.5 mg/kg治療，若癥狀仍然沒有好轉，需要中斷ICPis治療，直至癥狀消失再考慮重新用藥。

除了以上針對不同甲狀腺疾病癥狀給出的監測與處理流程，該指南還針對不同的TSH、FT4變化水平給出了處理流程，對於臨床實踐工作中遇到的甲狀腺功能檢測結果異常而患者無不適主訴的情況具有很強的指導意義。

垂體炎多發生於接受抗CTLA-4單抗藥物治療的患者中，發生率隨著治療劑量的增加而增加（1%～16%）。垂體炎典型表現為乏力、厭食、頭痛、視力障礙等，實驗室檢查提示血中TSH、促腎上腺皮質激素和（或）卵泡刺激素/黃體生成素比值（FSH/LH）同時降低。

由於典型的臨床表現與實驗室檢查結果在現實中少之又少，因此需要臨床醫生提高警惕，並與腦轉移、軟腦膜疾病、腦血管病等相鑒別，當懷疑患者發生垂體炎時需行腦部磁共振檢查，通常表現為腫脹或擴大的腦垂體。

該指南根據癥狀將垂體炎分為輕度（乏力、厭食）、中度（頭痛、情緒改變）、重度（視力障礙、腎上腺功能減退）3個級別。

輕度癥狀可繼續ICPis治療，同時給予適當的激素替代治療（氫化可的松、甲狀腺素）；

中度以上癥狀需立即中斷ICPis治療，中度癥狀需口服0.5～1 mg/kg潑尼松龍；

而重度癥狀需靜脈給予1 mg/kg（甲基）潑尼松龍治療，根據癥狀控制情況逐步減量至5 mg，但不能停止激素治療。

由於垂體炎涉及機體內多種內分泌激素之間的相互調節，因此最好能夠有內分泌專家的會診指導。

ICPis治療引起原發性糖尿病的概率很低（＜1%），採用抗PD-1和PD-L1治療引起的糖尿病較抗CTLA-4治療更多見。對於接受ICPis治療的患者，建議常規檢測血糖水平，需要警惕可危及生命的酮症酸中毒的出現，一旦出現酮症酸中毒，需要根據指南標準及時處理。類固醇激素很可能對這些患者糖尿病的控制產生不良影響，在指南中未作推薦。對於經胰島素治療後血糖得到控制的患者，可考慮重新開始ICPis治療。

三

免疫相關肝臟毒性

ICPis相關的肝炎主要表現為轉氨酶水平升高伴膽紅素水平輕度升高，臨床上通常無明顯癥狀。因治療前常規進行肝功能檢查，一旦發生肝功能受損，通常能夠及時發現。該指南指出，免疫相關肝炎通常發生於治療後8～12周，最常見於抗CTLA-4單抗（Ipilimumab），接受常規劑量Ipilimumab、Nivolumab和Pembrolizumab單葯治療的患者肝炎發生率為5%～10%（其中3級反應發生率為1%～2%）。Ipilimumab 3 mg/kg和Nivolu-mab 1 mg/kg聯合治療的患者肝炎發生率為25%～ 30%（其中3級反應發生率為15%）。

該指南推薦所有接受ICPis治療的患者在每個治療周期前檢測血清轉氨酶和膽紅素水平，以評估是否有肝功能受損。肝炎通常是無癥狀的，也有部分患者表現為低熱、乏力，可能與轉氨酶水平相關。雖然少見，但暴發性肝炎甚至死亡病例也有報道。一旦出現轉氨酶水平升高，除與試驗藥物相關外，其他肝毒性藥物損傷、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病等都應列入臨床醫生考慮的範圍。

詳細的病史採集（嗜酒、藥物服用史、自身免疫病病史等）、臨床表現（黃疸、腹水）、血清學檢測（自身抗體、膽紅素水平、AST/ALT比例等）、影像學檢查（肝臟大、肝硬化表現、肝臟新發佔位等）都可以作為鑒別診斷的依據。然而，如果沒有明顯的致病因素，該指南推薦必須的保肝治療，無需等到血清學結果即可開始。

該指南還指出，為了與嚴重的肝炎反應相鑒別，可考慮行肝組織活檢。多項研究表明，多數病例是全小葉型肝炎，而炎症可能局限於3段。此外，肝竇組織細胞增生症和中央靜脈炎有助於診斷Ipilimumab相關炎症。而小葉性肝炎和自身免疫性肝炎很難區分；極少數病例可表現為匯管區感染、膽管炎，則很難與非酒精性脂肪性肝炎相鑒別。這時，臨床信息採集及與病理科、肝臟科醫生的多學科討論至關重要。

關於免疫相關肝臟毒性，該指南根據CTCAE分級進行了治療和隨訪的指導。

對於轉氨酶或總膽紅素水平輕度（1級）升高的患者，如果沒有相關的臨床癥狀，可繼續免疫治療，但需定期監測肝功能直至恢復正常。一旦惡化或出現發熱、乏力等表現，應重新進行分級和治療。

對於轉氨酶或總膽紅素水平中度（2級）升高的患者，需停止使用ICPis，並每周檢測2次血清轉氨酶和總膽紅素水平；轉氨酶或總膽紅素水平2級升高持續超過1～2周，在排除其他致病因素後，需使用皮質類固醇激素治療，劑量為1 mg/（kg?d）（甲基）潑尼松龍或其他等效藥物。一旦改善，皮質類固醇激素逐漸減量後可繼續使用ICPis。如果使用皮質類固醇激素後情況惡化或未見改善，增加皮質類固醇激素劑量，2 mg/（kg?d）（甲基）潑尼松龍或其他等效藥物，並且永久停用ICPis（Ⅳ～Ⅴ，B）。

對於轉氨酶或總膽紅素水平3/4級升高的患者，永久停用ICPis，並且使用皮質類固醇激素治療，初始劑量為1～2 mg/（kg?d）（甲基）潑尼松龍或其他等效藥物。如果2～3天內患者對皮質類固醇激素無反應，應加用嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）1000 mg，每天2次（Ⅳ～Ⅴ，B）。

對於皮質類固醇激素和嗎替麥考酚酯難治病例，可以請肝臟科醫生會診並考慮肝組織活檢（Ⅳ～Ⅴ，B）。

該指南未對三線免疫抑制治療進行明確定義，但提出1例Ipilimumab引起的對激素及嗎替麥考酚酯抵抗的肝炎患者應用抗胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）治療成功的病例。另一種三線免疫抑製劑——他克莫司因起效緩慢，並未用於暴發性肝炎患者。同時也有研究指出，激素治療失敗、疾病快速進展、器官功能衰竭是考慮ATG治療的主要原因。不同於其他消化道免疫相關不良反應，英夫利西單抗因其本身的肝臟毒性不推薦用於免疫性肝炎的治療。

在接受適當治療後，肝炎通常會在4～6周內痊癒，而對於未治癒的病例，需要重新考慮其他病因，必要時重複初始診斷流程。該指南特別提出，要考慮同時服用其他肝毒性藥物（包括草藥和非處方葯）和巨細胞病毒再激活的可能。同時需要警惕的是，即使轉氨酶水平一度降至正常，臨床上仍觀察到轉氨酶水平反彈甚至發生暴發性肝炎的病例。所以肝功能恢復後仍需要關注患者的臨床表現和血清學檢測結果。

四

免疫相關胃腸道毒性

免疫相關胃腸道毒性是ICPis治療中最常見的不良反應之一，主要表現為：腹瀉、結腸/小腸炎，發生率高達30%～50%，尤其是3～4級免疫相關胃腸道不良反應是導致ICPis治療中斷的最常見原因。由於對治療和患者體力狀態影響較大，臨床醫生需時刻警惕胃腸道不良反應的發生，掌握其診斷、鑒別診斷及治療原則。

該指南指出：現有數據主要集中於抗CTLA-4單抗（Ipilimumab），抗PD-1/PD-L1單抗的胃腸道不良反應相關數據較少。根據現有研究，抗CTLA-4單抗的胃腸道不良反應發生風險遠高於抗PD-1/PD-L1單抗，並且可發生於治療過程中的任意時間，甚至治療結束後數月。而抗PD-1、PD-L1單抗的胃腸道不良反應發生的中位時間為用藥後3個月。以上兩類藥物的聯合使用會增加胃腸道不良反應的發生風險，並導致發生時間提前。

臨床中為了降低治療風險，保證治療順利進行，篩選出發生嚴重免疫相關胃腸道不良反應的高危人群，有效預防胃腸道不良反應是臨床醫生首要關注的問題。但遺憾的是，該指南中並未明確指出免疫相關胃腸道不良反應發生風險的預測因子及有效預防手段。僅少部分研究表明：非甾體抗炎葯（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）可能會提高抗CTLA-4單抗發生治療相關腸炎的風險。因此，對於使用抗CTLA-4單抗治療的患者，若合併輕中度疼痛或發熱等癥狀時，可以考慮減少或避免使用NSAIDs，以盡量降低胃腸道不良反應的發生風險，但尚無臨床試驗支持。

雖然腹瀉、結腸/小腸炎、腹痛、嘔吐是免疫相關胃腸道不良反應的常見臨床表現，但部分患者還可表現為口腔潰瘍、肛門病變（肛瘺、膿腫、肛裂）、關節疼痛、內分泌紊亂以及皮膚病變等腸外表現，需要臨床醫生警惕。

大多數患者病變累及乙狀結腸和直腸，上消化道改變罕見，內鏡下多表現為黏膜紅斑、糜爛、潰瘍形成。與抗PD-1/PD-L1單抗相比，抗CTLA-4單抗治療者顯微鏡下可見結腸黏膜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，瀰漫性/局灶性片狀隱窩膿腫；而抗PD-1/PD-L1單抗治療者除了可見固有層擴張、絨毛縮短、中性粒細胞性隱窩膿腫外，還伴有大量淋巴細胞浸潤。

該指南還指出，少數抗CTLA-4單抗引起的小腸結腸炎患者的血清中發現對抗腸道菌群的抗體和抗中性粒細胞胞質抗體，以及糞便中鈣衛蛋白水平升高；但抗腸道菌群的抗體和抗中性粒細胞胞質抗體，以及糞便中鈣衛蛋白水平與胃腸道不良反應的發生風險不相關。因此，針對免疫相關胃腸道不良反應發生風險的預測因子的研究仍舊任重道遠。

確診免疫相關胃腸道不良反應後，臨床根據腹瀉的嚴重程度（CTCAE v4.0）和持續時間選擇治療方案。除了停用ICPis外，該指南推薦：

在積極補液、糾正水電解質失衡的基礎上，1級腹瀉患者可單純使用止瀉藥物（洛哌丁醇等）。

2級及以上腹瀉患者，糖皮質激素是首選推薦的治療藥物，具體：糖皮質激素靜脈治療3～5天內有效的患者，可以轉為口服激素治療，並在8～12周內逐步減量。

3～4級腹瀉或糖皮質激素治療無效者，免疫抑製劑（如英夫利西單抗、維多珠單抗、MMF等）也是可以選擇的方案，並且上述免疫抑製劑的使用不影響ICPis的療效。

但是，該指南對上述治療方案的推薦級別僅為Ⅳ～Ⅴ，B。因此，胃腸道不良反應的治療原則尚需在臨床實踐中進一步探索。

ICPis相關的胃腸道不良反應主要以腹瀉、小腸結腸炎為主要表現，上消化道反應罕見，目前尚缺乏有效的預測因子和預防手段。隨著用藥劑量的累積、多種ICPis的聯合使用會提高胃腸道不良反應的發生風險，糖皮質激素是治療2級及以上免疫相關胃腸道不良反應的重要有效藥物，對於糖皮質激素治療無效或3～4級胃腸道不良反應，免疫抑製劑也是可選的治療方法。

五

免疫相關性肺炎

免疫相關性肺炎的發生率較低，僅為2%～5%。但是其管理較為複雜，因此臨床醫生需要充分了解其特點。發生率方面，該指南中所引用的文獻收集了兩家中心的數據，結果顯示黑色素瘤和非小細胞肺癌患者的肺炎發生率相似，但也有匯總數據顯示，黑色素瘤患者中肺炎的發生率低於非小細胞肺癌和腎細胞癌。

不同用藥方案的發生率也不盡相同：抗PD-1單抗或抗PD-L1單抗高於抗CTLA-4單抗，聯合治療高於單葯治療。隨著ICPis、化療及靶向治療的聯用，這一不良反應譜也會出現較大變化，如經Osimertinib聯合Durvalumab（抗PD-L1單抗）治療的非小細胞肺癌患者間質性肺病的發生率高達38%。因此，臨床醫生更加需要提高對免疫相關性肺炎的警惕性，並及時更新最新進展。

高危因素的識別能夠幫助我們篩選高危患者並進行密切隨訪，從而早期發現免疫相關性肺炎，避免嚴重後果。但遺憾的是，除了瘤種和治療藥物，該指南中並未涉及肺炎發生的其他危險因素。KEYNOTE-001研究發現，曾有胸部放療史的患者使用Pembrolizumab後，較無胸部放療史者更易出現治療相關的肺損傷（13%︰1%）。其他潛在的危險因素可能有基礎肺部疾病、吸煙等，但現階段尚無數據支持這些假設。

儘管咳嗽、呼吸困難等呼吸系統不良事件的發生率高達20%～40%，但免疫相關性肺炎的發生率僅為2%～5%。該指南指出：

對於所有新發的呼吸系統癥狀（上呼吸道感染、咳嗽、喘息、呼吸困難等）均應完善胸部CT檢查；

理想情況下，所有≥2級的肺炎均應在使用免疫抑製藥物前行氣管鏡檢查來完全排除感染。但臨床實踐中，大多數肺炎並不需要行有創的氣管鏡檢查和活檢；

但由於治療相關性肺炎的臨床表現（主要為呼吸困難、咳嗽、胸痛等）和影像學特點（主要包括磨玻璃樣變、原發性機化性肺炎樣表現、間質性肺炎、過敏性肺炎等）缺乏特異性，難以同感染或腫瘤進展相鑒別，所以有時肺組織活檢是必須的。活檢方式可以選擇支氣管鏡下活檢（可同時行支氣管肺泡灌洗）、CT引導下肺穿刺活檢或胸腔鏡下/開胸肺活檢；

而究竟選擇何種活檢方式取決於病灶的位置和分布、胸外科醫生的技術水平以及患者個體的危險因素。一旦進行了肺組織活檢，則需要向病理科醫生充分說明疾病的背景、活檢的原因及診療經過。

筆者認為，鑒於ICPis潛在的致命性心臟毒性，對於呼吸困難和存在肺部磨玻璃影的患者也應高度警惕治療相關心功能不全的可能。

確診免疫相關性肺炎後，需要進一步評估疾病的嚴重程度。該指南推薦除血常規、肝腎功、電解質、紅細胞沉降率及C反應蛋白這些基礎檢查外，還推薦對於≥2級的肺炎患者進行肺功能檢查（需要包括肺泡彌散功能檢查，如一氧化碳彌散量）。

筆者建議常規進行血氣分析（或指尖氧飽和度監測）。理想情況下，應綜合上述檢驗和檢查結果來判斷疾病的嚴重程度，從而制訂合理的治療方案，但遺憾的是，該指南所推薦的治療主要依據單一的臨床癥狀：

對於僅有影像學改變而缺乏臨床癥狀者（1級），推薦隨訪和監測；

輕中度癥狀（2級）和重度癥狀/有生命危險者（3～4級）分別推薦1 mg/（kg?d）和2～4 mg/（kg?d）潑尼松龍治療（Ⅳ～Ⅴ，B）。在治療開始後應密切評估病情：對於2級肺炎，每2～3天評估1次臨床癥狀，最好能同時進行影像學評估；

對於3～4級肺炎，治療2天後就應進行臨床癥狀和影像學的評估，若無好轉徵象，則應儘早加用英夫利西單抗、MMF或環磷醯胺等免疫抑製劑。

在臨床實踐中，腫瘤科醫生可能會遇到臨床癥狀和影像學表現不相符的情況（如癥狀輕微但肺間質改變顯著，或激素治療後癥狀好轉但影像學無變化甚至惡化），此類患者激素和其他免疫抑製劑的使用以及劑量均需在多學科診療模式下決定，因為目前該指南中推薦意見的級別僅為Ⅳ～Ⅴ級。

在治療過程中需要特殊強調的是感染和抗生素問題。

• 一方面，對於無法完全排除感染病因的3～4級肺炎，指南推薦在使用激素的同時進行經驗性廣譜抗感染治療；

• 另一方面，對於長期使用免疫抑製劑的患者，也應該根據我國現有指南進行卡式肺包蟲病的預防。

此外，長期使用激素者，應注意補充維生素D和鈣劑；

對食管癌和胃癌等上消化道腫瘤患者，還應警惕激素誘導的上消化道出血可能。

這些注意事項在免疫相關性肺炎的處理中可能更為重要，因為治療肺炎的激素使用量[2～4 mg/（kg?d）]大於治療其他不良反應的激素使用量[2 mg/（kg?d）]。

六

罕見的免疫相關毒性

罕見的免疫相關毒性包括神經系統毒性、心臟毒性、風濕免疫毒性、腎毒性等方面。稱其為罕見，卻仍有1%～12%的報道率，且更傾向發生於採取聯合治療的患者。罕見並不等同於不重要，其發生後對患者的損害程度可導致短時間的死亡，對其更應加強重視。

該指南所涉及的罕見免疫相關毒性，如腎毒性、神經系統毒性、心臟毒性對患者的威脅尤為明顯，本文將結合指南及既往文獻對其進一步闡述。

腎毒性

該指南指出，腎功能不全較少見於單一免疫治療患者，但在聯合治療或序貫治療時其發生率卻大大提高。腎炎的發生與目前的免疫療法有關，且需要免疫抑制治療。該指南指出，發生嚴重腎功能不全時應諮詢腎內科醫生，至於腎活檢在輔助診斷中的作用仍需進一步探討。

在使用ICPis期間發生急性腎損傷並行腎活檢的患者，最常見的病理特徵是伴隨淋巴細胞浸潤的急性腎小管間質性腎炎。另外，皮疹的伴隨出現也較為常見。

該指南指出，在每次使用ICPis前，都應檢測血清鈉、鉀、肌酐及尿素氮水平，如果肌酐水平升高超過1.5倍（與治療前基線值相比）或出現蛋白尿等腎損害，則需要立即諮詢腎內科醫生，以儘早開始大劑量皮質激素治療，防止對腎臟的進一步損害。總體來說，在儘早干預腎毒性的情況下，恢復腎臟功能的預後是良好的。一般解決3～4級腎臟不良反應的時間窗為4.7周（3～6周）。

神經系統毒性

該指南指出，免疫治療對神經系統不良反應發生率目前報道尚不完全一致，但因其具有危及生命的風險，注意潛在的癥狀至關重要。除了頭痛、頭暈、共濟失調、震顫、冷漠、麻痹、肌陣攣、認知障礙、言語障礙，甚至癲癇都有可能發生，其包括了一系列的神經系統事件，如多神經病、面神經麻痹、脫髓鞘、重症肌無力、格林-巴利綜合征、可逆性後部白質腦病、橫貫性脊髓炎、腸神經病、腦炎、無菌性腦膜炎。

該指南指出除了輕度（1級）神經系統癥狀，均應首先停止ICPis治療，然後根據癥狀考慮使用潑尼松龍或大劑量甾體類藥物治療。此外，血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白可用於肌無力和格林-巴利綜合征。另外，該指南要求排除由於潛在腫瘤進展、癲癇發作、感染及代謝紊亂導致的神經系統損害，但如何準確並及時地排除，指南並未詳細描述。

目前來說，所有的參與治療醫生、患者及其家屬都應意識到潛在的神經系統不良反應可能發生於治療時或治療結束後的任何時期，從而盡量避免神經系統毒性導致的死亡。

心臟毒性

該指南指出，心臟不良反應的發生率低，但表現形式多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病及心室功能損害，常見的臨床表現為呼吸困難、疲勞、外周水腫、雙側啰音、胸痛、心律失常、暈厥等。然而，目前還沒有建立與免疫抑製劑相關的心血管評估、診斷或監測標準來指導臨床實踐。若患者出現血流動力學不穩定，需要強調對癥狀的早期識別，以確保患者轉移至重症監護室進行血流動力學監測和支持，但該指南並未描述如何進行早期識別。

早期診斷包括冠狀動脈造影、心功能顯像及包括心肌肌鈣蛋白和N端B型利鈉肽原（NT-proBNP）在內的生物標誌物。

超聲心動圖通常作為確定左室功能不全程度的首選方法，心臟磁共振與組織特徵對懷疑為心肌炎的患者提供了寶貴的資料。

對血流動力學不穩定的患者，應早期進行右心導管法心內膜心肌活檢，其為自身免疫性心肌炎診斷的金標準。

活檢可顯示心肌內有明顯的片狀淋巴細胞浸潤，常累及房室結和心臟竇，伴或不伴纖維化。

免疫組化染色可通過CD3+、CD4+、CD8+ T細胞的存在進行診斷，另外可以考慮如CD68巨噬細胞標記和Foxp3調節性T細胞凋亡標記。活檢標本的PCR分析有助於排除病毒性心肌炎。

如患者高度懷疑為藥物引起的心臟不良反應，血流動力學不穩定患者的初始治療包括呼吸和血流動力學支持；在血流動力學穩定的患者中，應考慮治療心力衰竭。對於出現心律失常和傳導延遲的患者，應採用低閾值插入靜脈起搏器，因其進展至完全性心臟傳導阻滯的風險似乎很高。

該指南指出，大劑量皮質類固醇激素可以有效治療心臟不良反應，當懷疑為免疫檢查點抑製劑誘發的心臟不良反應時，應儘快使用。如使用甾體類藥物後癥狀未能迅速緩解，必要時可加用其他免疫抑製藥物，如英夫利西單抗、MMF及ATG。因心臟不良反應發生的數量逐漸增加，且對患者的風險較高，目前亟需建立相關的心血管評估、診斷及有效治療體系。

免疫治療是腫瘤治療的里程碑，ICPis是目前免疫治療的主要方式。隨著臨床經驗的不斷積累，腫瘤科醫生對於免疫相關不良反應已有一定的認識。2017年，ESMO終於以指南的形式對這些不良反應進行了詳細的梳理和具體的管理流程推薦，這對於臨床實踐的規範化和系統化具有極為重要的意義。然而，這些推薦意見的證據級別較低，仍需更多前瞻性的臨床數據來優化治療流程。此外，也應關注不良反應的預測以及不同危險分層患者的隨訪和預防策略。

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