前沿：腫瘤免疫植入物能否成為腫瘤疫苗的新突破？

這種使用生物可降解材料製作而成的、阿司匹林藥片大小的植入物將有可能活化病人的抗腫瘤免疫反應，從而產生抗腫瘤作用。

可植入腫瘤疫苗

能夠活化腫瘤患者自身免疫系統並殺滅腫瘤細胞的免疫療法大概是現今新葯研發最熱門的領域。截至目前已獲批上市的腫瘤免疫療法主要為兩類，一種是能夠解除腫瘤患者體內免疫細胞功能抑制的檢查點抑製劑，另一種是CAR-T細胞療法。

雖然這些療法對於部分腫瘤患者非常有效，但在臨床應用中依然存在非常多的障礙，比如大約只有五分之一的病人能夠對檢查點抑製劑產生響應，而細胞療法不僅生產過程比較複雜，其價格也非常高。

為了克服這些障礙，哈佛大學的科學家設計了一種可植入的設備，在植入人體後這種設備能夠將免疫細胞吸引至移植物內，之後使用來源於病人自身的腫瘤片段來訓練這些免疫細胞，並在免疫細胞釋放之後對腫瘤細胞發起攻擊，產生持續性的抗腫瘤免疫應答。

就在前兩周該團隊與諾華達成了合作協議，允許諾華使用該技術開發植入性腫瘤疫苗。該團隊製作的這種阿司匹林藥片大小的植入物是使用與醫用縫合線材料類似的生物可降解材料製作而成的，在皮下植入之後能夠在數周至數月內緩慢降解。

該類植入物中裝載有腫瘤抗原 (tumor lysate) 以及免疫調節物 (GM-CSF 以及 CpG)。科研人員希望該類植入物在移植之後能夠刺激病人的免疫細胞從而產生免疫反應。而這一免疫反應過程也正是許多腫瘤患者體內無法自發形成的。

這種方法聽起來確實比較有新意，而且與現有的檢查點抑製劑以及CAR-T療法存在一些相似之處，但也有很多不同點。

不完美的免疫療法

檢查點抑製劑能夠解除患者體內免疫細胞的免疫抑制狀態，使免疫細胞能夠更容易地識別和殺滅腫瘤細胞。而去年獲批上市的CAR-T類藥物需要從患者體內提取T細胞，通過基因改造來使T細胞表面表達能夠識別腫瘤特定抗原的受體，之後將免疫細胞回輸至患者體內產生抗腫瘤作用。

這兩種策略其實都存在一定程度上的缺陷，因為大約只有五分之一的病人能夠對檢查點抑製劑響應。一般認為其部分原因是一些患者體內無法啟動針對腫瘤細胞的免疫應答。而從另一方面來講，腫瘤突變數量較多的患者對檢查點抑製劑的響應程度較高可能是因為存在大量的突變蛋白，引發腫瘤特異性免疫反應的可能性更高，也就為檢查點抑製劑發揮療效提供了基礎。

而對於CAR-T療法而言，如果能夠找到合適的靶點，該療法的威力確實極其強大。但如果選擇的靶點不合適，將有可能導致CAR-T細胞攻擊正常組織細胞從而產生非常嚴重的毒性，這也是CAR-T療法在實體瘤領域所面臨的主要障礙之一。除此之外CAR-T療法還能夠引發嚴重的CRS以及神經毒性。

目前來看CAR-T療法雖然對一些類型的白血病以及淋巴瘤非常有效，但是在實體瘤領域依然面臨著重重障礙，至少從目前的進展來看該療法廣泛應用還不太可能。

但可植入的癌症疫苗相比這些類型的免疫療法似乎會存在一些優勢，比如由於該類療法不是系統應用，免疫活化劑的應用劑量可以很低，因此理論上來講嚴重副作用出現的可能性也相對較低。

其實這種類型的腫瘤疫苗的主要目的是為了引發腫瘤抗原特異性的T細胞反應，因此理論上講能與檢查點抑製劑產生協同作用，從不同的層面活化病人的免疫系統對抗腫瘤。

該類腫瘤疫苗在臨床應用的過程中可以採取兩種方式。一種與CAR-T療法比較類似，將特定的抗原以及免疫細胞活化因子裝載入植入物，使免疫細胞能夠進入植入物然後識別腫瘤抗原。在這種狀況下植入物可以在淋巴結附近進行皮下植入。

而另一種方式是將抗原及活化因子分開使用，在腫瘤附近分別進行抗原注射以及埋入植入物，從而使被植入物活化的免疫細胞能夠識別抗原，並進入淋巴結活化T細胞。

目前這種基於植入的腫瘤疫苗正在 Dana Farber 癌症研究所進行臨床試驗 (ClinicalTrials.gov, NCT01753089)。腫瘤疫苗其實是現在非常火熱的檢查點抑製劑組合療法的一個很有潛力的研究方向，因為在應用腫瘤疫苗之後腫瘤患者有可能產生免疫反應，之後再聯用檢查點抑製劑來解除T細胞的功能抑制就有可能產生強大的抗腫瘤作用。

腫瘤免疫療法的研究方向很多，可能其中有一些策略看起來很有潛力，還有一些會讓人覺得不太靠譜，但即使是有充分的理論基礎的療法也只能通過臨床研究來驗證其有效性，以確定是否真的能夠產生病人獲益。

Jerry專欄

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