酶端粒酶能使我們永遠保持年輕，甚至能夠奪回失去的青春

我們能永遠保持年輕嗎，甚至能夠奪回失去的青春？

亞利桑那州立大學分子科學學院Julian Chen教授的實驗室最近在端粒酶催化循環中發現了關鍵的一步。該催化循環決定了人類端粒酶在染色體末端合成DNA「重複」（6個核苷酸的特定DNA區段）的能力，並因此在細胞中提供不死性。了解端粒酶作用的基本機製為有效的抗衰老治療提供了新的途徑。描述酶端粒酶的插圖此圖描述了酶的端粒酶以及與染色體相關的端粒。

典型的人類細胞是致命的，不能永遠自我更新。正如半個世紀前Leonard Hayflick所證實的那樣，人類細胞的複製壽命有限，老年細胞比年輕細胞更早達到這個極限。細胞壽命的這種「Hayflick極限」與攜帶遺傳物質的染色體末端發現的獨特DNA重複數量直接相關。這些DNA重複序列是保護性封閉結構的一部分，稱為「端粒」，它保護染色體的末端避免不必要和不必要的DNA重排，導致基因組不穩定。

每次細胞分裂時，端粒DNA收縮並最終不能保證染色體末端。端粒長度的這種連續減少用作「分子時鐘」，其計數到細胞生長結束。細胞生長能力下降與衰老過程密切相關，細胞減少直接導致衰弱，疾病和器官衰竭。

分子水平的青春源泉

抵制端粒縮小的過程是酶，端粒酶，這是唯一持續延遲甚至逆轉細胞衰老過程的關鍵。端粒酶通過延長端粒來補償細胞衰老，增加丟失的DNA重複以增加分子時鐘倒計時的時間，從而有效延長細胞的壽命。端粒酶通過反覆合成六個核苷酸的非常短的DNA重複序列（DNA的構建塊），使染色體上的序列「GGTTAG」從位於酶本身內的RNA模板末端延長而延長端粒。然而，端粒酶的活性不足以完全恢復丟失的端粒DNA重複，也不能阻止細胞老化。

端粒逐漸萎縮對人體成體幹細胞的複製能力產生負面影響，這些細胞恢復受損組織和/或補充體內衰老器官。成人幹細胞中端粒酶的活性只會減慢分子鐘的倒數計時，並不能完全使這些細胞永生化。因此，由於端粒長度縮短導致癒合時間增加並且由不適當的細胞群體引起器官組織退化，成年幹細胞在老年個體中耗盡。

挖掘端粒酶的全部潛力

了解端粒酶的調控和局限性有望扭轉端粒縮短和細胞衰老的可能性，延長人類壽命並改善老年人的健康和健康。來自Chen和他的同事Yinnan Chen，Joshua Podlevsky和Dhenugen Logeswaran的實驗室的研究最近揭示了端粒酶催化循環中的關鍵步驟，該步驟限制了端粒酶在染色體末端合成端粒DNA重複的能力。

「端粒酶有一個內置的制動系統，以確保正確的端粒DNA重複序列的合成。然而，這種安全防護制動器也限制了端粒酶的整體活性，」陳教授說。「尋找一種正確釋放端粒酶抑製劑的方法有可能恢復成體幹細胞丟失的端粒長度，甚至可以逆轉細胞衰老本身。」

端粒酶的這種內在制動是指在端粒酶本身的RNA模板內編碼的暫停信號，用於酶在序列「GGTTAG」的末端停止DNA合成。當端粒酶重新開始下一次DNA重複的DNA合成時，該暫停信號仍然有效並限制DNA合成。此外，制動系統的啟示終於解決了為什麼單個特定核苷酸刺激端粒酶活性的數十年之久的謎團。通過專門針對阻止重啟DNA重複合成的暫停信號，端粒酶酶功能可以超荷電以更好地避免端粒長度減少，並具有使老化的人類成體幹細胞復活的潛力。

包括先天性角化不良，再生障礙性貧血和特發性肺纖維化的人類疾病已經與負向影響端粒酶活性和/或加速端粒長度丟失的突變遺傳上相關。這種加速端粒縮短非常類似於過早衰老，器官衰退加劇，患者壽命縮短，嚴重不足的細胞群。增加端粒酶活性似乎是治療這些疾病的最有希望的手段。

雖然增加端粒酶活性可能會使年輕人衰老細胞並治療過早衰老疾病，但過多的好事可能會損害個體。正如年輕幹細胞使用端粒酶來抵消端粒長度的減少，癌細胞使用端粒酶來維持其異常和破壞性的生長。增強和調節端粒酶功能必須精確執行，在細胞複壯和癌症發展的高風險之間走一條狹窄的界限。

與人類幹細胞不同，體細胞構成人體絕大部分細胞並缺乏端粒酶活性。人類體細胞的端粒酶缺陷降低了癌症發展的風險，因為端粒酶促進了癌細胞生長失控。因此，不希望在所有細胞類型中不加區分地增加端粒酶活性的藥物。為了在成人幹細胞中選擇性地精確增加端粒酶活性，這一發現揭示了端粒酶催化循環中作為重要新葯目標的關鍵步驟。可以篩選或設計小分子藥物以僅在幹細胞內增加端粒酶活性以用於疾病治療以及抗衰老療法而不增加患癌症的風險。

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