臨床研究：《HIV合併肺癌的個體化綜合治療》及特約述評

來源：中國肺癌雜誌2 0 1 8年4月第21卷第4期

臨床研究

HIV合併肺癌的個體化綜合治療

王琳，宋言崢

【摘要】背景與目的 觀察HIV合併肺癌患者臨床特徵、臨床分期、病理學類型、治療方案及臨床效果， 為HIV合併肺癌的個體化綜合治療提供指導。方法 通過回顧性分析我科收治的53例HIV合併肺癌患者，其中47 例非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），6例小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），24例接受 手術聯合化療，22例接受單純化療，7例放棄治療；其中I期-III期28例，IV期25例；28例I期-III期患者中手術聯合化療24例，2例放棄治療，2例合併嚴重慢性阻塞性肺疾病無法耐受手術接受化療。根據患者治療前高效抗逆轉錄病毒治療（highly active anti-retroviral therapy, HAART）治療情況，將治療前接受HAART治療的視為觀察組（n=27），未接受HAART治療患者放入對照組（n=19）。對比兩組生存率情況，分析患者不同治療方案的 生存率及其獨立影響因素。結果 53例HIV合併肺癌患者中接受治療的46例，觀察組與對照組1年生存率、2年生 存率無組間差異；I期-III期生存期患者1年生存率為76.0%，2年生存率為60.0%。IV期患者1年生存率為13.6%，2 年生存率為0%。24例手術聯合化療患者1年生存率83.3%，2年生存率62.5%；22例接受單純化療的患者1年生存率 18.0%，2年生存率為0%。結論 HIV合併肺癌患者經不同的個體化綜合治療可以提高患者生存率，早期手術聯合化療效果顯著。

【關鍵詞】肺腫瘤；人類免疫缺陷病毒；個體化；手術治療；化療；生存期

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染的患者發生惡性腫瘤的風險比普通人群明顯增高，特別是卡波齊肉瘤和非霍奇金淋巴瘤等HIV相關 性腫瘤[1]。隨著高效抗逆轉錄病毒治療（highly active anti-retroviral therapy, HAART）聯合應用多種藥物治 療HIV感染方案的實施，降低了HIV感染的發病率和死 亡率，包括由艾滋病誘發的腫瘤的發生率。但是，其他非艾滋病相關的腫瘤的發生率卻在上升[2]。肺癌是最常 見的非艾滋病相關的腫瘤之一，由於肺癌的發病率與年 齡有關，在有效的聯合抗逆轉錄病毒療法的情況下，隨 著人類免疫缺陷病毒感染者壽命的延長，已成為高收入 國家人類免疫缺陷病毒感染者的主要死亡原因[3]。但關 於HIV合併肺癌患者針對性治療及生存質量的研究報道 極少，近年研究重點集中在兩者間的相互關係及危險因 素、預後研究[4,5]，是否對此類患者採取積極的綜合治療 成為業界爭論的焦點。本研究通過對53例HIV合併肺癌 患者的臨床特徵、臨床分期、病理學類型、治療方案及 臨床效果等進行前瞻性研究，為此類特殊人群研究積累 重要的臨床材料。

1 資料與方法

1.1 一般資料篩選我科自2011年10月-2017年12月收治的 HIV合併肺癌患者53例，其中男性47例，女性6例，平均 年齡56.90歲。

1.1.1 入組標準入組標準：①年齡不拘；②性別不拘； ③符合1993年美國疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）制訂的成人HIV/艾 滋病（acquired immuno deficiency syndrome, AIDS）診斷 標準。經當地疾控中心實驗室進行Western blot（WB） 確證試驗，確認抗HIV-1抗體陽性；④符合國際肺癌研 究會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）第八版肺癌TNM分期解讀[6]；⑤經細胞學或病 理組織確診肺癌。

1.1.2 排除標準①排除其他惡性腫瘤患者；②排除患有 嚴重的心、腦、腎、血管等疾病患者；③排除各種嚴重 精神疾患患者。

1.1.3 倫理學考量①徵求患者及其直系家屬同意並簽署 知情同意書；②充分保障患者的醫療治療和安全。③保 護患者的隱私權，包括患者的信息及診療記錄。④試驗 中遵循《渥太華工作關於臨床試驗註冊》的聲明。

1.1.4 患者臨床特徵、腫瘤分布、病理學類型及臨床分期53例HIV合併肺癌患者中男47例，女性6例，平均年 齡為56.90歲。體檢發現22例，咳嗽、咳痰伴胸痛者18 例，痰中帶血者8例，發熱、乏力、胸悶者5例。吸煙 史27例，吸煙量平均在25.0支/天，吸煙時間平均30.1 年。既往或現伴發肺部感染者1 1 例，全部為結核感 染。37例周圍型肺癌，16例中央型肺癌。病理學類型 及臨床分期詳見表1。

1.2 治療者的分組將接受治療者46例患者分為兩組，治 療前接受HAART治療患者放入觀察組（n=27），未接受 HAART治療患者放入對照組（n=19）。

1.2.1 治療情況

1.2.1.1 HA ART治療情況27例患者肺癌明確前接受 HAART治療，最長療程168個月，最短療程2個月，平 均46.9個月，19例治療前未接受HAART治療。HAART治 療方案：兩種核苷類抗逆轉錄酶抑製劑聯合一種非核苷 類抗逆轉錄酶抑製劑（2NRTIS+1NNRTI），即包括國 家衛生部提供的HIV免費治療藥物：齊多夫定（AZT， 英國葛蘭素史克），拉米夫定（3TC，英國葛蘭素史 克），司他夫定（D4T，英國葛蘭素史克），奈韋拉平 （NVP，英國葛蘭素史克），依非韋倫（EFV，英國葛 蘭素史克）。治療方案為：AZT+3TC+EFV（或NVP）一 線方案。

治療前CD4+計算水平分布在3個/mm3-641個/mm3， 平均CD4+ T淋巴細胞計數：342.92個/mm3。EFV：治療前 HIV病毒載量：最高2.01E+05 copy/mL，最低

1.2.1.2 手術聯合化療治療情況24例患者接受手術聯合化 療，手術均行常規肺葉切除+縱隔淋巴結及肺內淋巴結 清掃。15例腺癌、2例大細胞肺癌及2例不典型類癌術後 接受培美曲塞鈉+順鉑方案化療，5例鱗狀細胞癌患者術 後接受多西他塞+奈達鉑方案化療。

1.2.1.3 化療治療情況22例IV期患者接受化療，化療方 案：含鉑雙葯聯合化療：培美曲塞（500 mg/m2，d1；美 國禮來公司）+順鉑（75 mg/m2，d1；美國禮來公司）； 多西他賽+奈達鉑；吉西他濱+奈達鉑。

1.3 觀察指標①觀察兩組不同臨床分期患者治療後1年、 2年生存率情況。②評估兩組患者化療治療後不良反應進 行評估。③分析治療前選擇HAART的時間、HIV病毒載 量、CD4+ T淋巴細胞計數指標對兩組患者生存期因素分析。

1.4 統計學處理所有研究數據選用統計軟體包SPSS 20.0 進行統計分析，計數資料採用率（%）表示，組間比較採用卡方檢驗；計量資料採用均數±標準差（Mean±SD）表示，組間比較採用t檢驗，以P

2 結果

2.1 兩組治療後生存率指標比較兩組患者均包括手術聯 合化療及單純化療方案。兩組數據顯示，臨床各期患者1 年生存率和2年生存率差異無統計學意義（P>0.05）。詳見表2。

2.2 兩組化療前後骨髓抑制指標比較HAART聯合化療組骨髓抑制發生率為85.2%，1度-4度骨髓抑制病例分別為：4例、7例、8例、5例，構成比為14.8%、25.9%、 29.6%、18.5%；3例4度骨髓抑制患者給予輸血等對症 處理無死亡病例。單純化療組骨髓抑制發生率為： 33.33%，1度-4度骨髓抑制病例分別為：2例、3例、2例、 0例，構成比為10.5%、15.7%、10.5%、0%（表3）。

2.3 兩組生存率單因素影響分析通過對兩組生存期發現 治療前是否HAART治療，生存期不統計學，該類特殊 人群的生存期與治療前CD+計數及是否吸煙有顯著差異 （圖1）。

3 討論

HIV病毒是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒 （lentivirus），進入機體後，破壞T淋巴細胞，使機體內 CD4+ T淋巴細胞數量不斷減少，HIV血漿病毒載量明顯 升高，容易發生各種機會性感染及腫瘤。隨著HAART治 療HIV以來，HIV感染患者生存期延長，導致艾滋病非相 關性腫瘤發生率呈現上升趨勢，特別是HIV感染合併肺 癌。Hasse指出，HIV感染者肺癌的發病率是健康人的2.5倍[7]。目前比較認同的HIV合併肺癌的風險因素包括：吸 煙、HIV病毒本身、高級免疫抑制的存在及慢性肺部炎 症[8-10]。由於艾滋病毒本身可能會激活原癌基因，導致 細胞周期調節的改變，或導致腫瘤基因發生改變。另一 方面，HIV相關的免疫抑制可能導致慢性免疫激活、炎 症和免疫系統功能紊亂，這些都可能增加罹患癌症的風 險。但是，CD4+ T細胞的數量或者免疫抑制的持續時間 與肺癌發生率的關係尚不清楚[11-13]。

HIV合併肺癌在年輕人群中更為常見，比普通人患 肺癌平均提前10年-15年[4,14-20]。而且，絕大多數HIV合併 肺癌患者都被診斷為晚期，一半以上的患者為III期或IV 期[2,21-23]。腺癌是最為普遍的類型，其次是其他非小細胞 癌、大細胞癌及小細胞肺癌。通常，HIV合併肺癌的患 者預後和整體生存率較差[1,2,15,20,24,25]。

目前，對於HIV合併肺癌沒有明確的治療指南，就 筆者經驗而言，如果一個HIV陽性患者被診斷為肺癌， 而且已經開始接受HAART治療，那麼就應該根據患者一 般情況、腫瘤分型及分期選擇手術或採用合適的抗腫瘤 藥物來增加治療機會。另一方面，如果一個患者同時被 診斷為HIV和肺癌，首先應該選擇肺癌的治療，然後再考慮抗病毒治療。

3.1 外科治療HIV合併肺癌是否應採用積極的根治性手術治療及何時手術時機最佳尚存在爭議，主要有以下三方面困惑。首先是由於患者免疫系統的破壞，手術的危險性和併發症是否會明顯增加以及手術併發症與患者術前哪些指標有相關性，目前國內外都無明確的 定論。筆者通過對該類患者手術後觀察發現，術後HIV合併肺癌胸腔滲出明顯多於普通患者，且與HIV病毒載量呈正相關，HIV病毒載量與手術後肺部感染髮生率 呈負相關[22]。表明HIV感染問題不是手術禁忌症，絕大 多數HIV感染患者除了肺部感染的發生率增加外，手術併發症的危險性並無增加。再次是HIV合併NSCLC患者手術指征的把握，已有的經驗顯示，HIV病毒載量高於 30,000 copy/mL且CD4細胞計數低於200的HIV感染者與其 他HIV感染者相比，出現術後併發症的人數更多。術後併發症主要包括肺部感染、住院時間延長以及細菌感染 等[25-29]。筆者認為，只要術前在患者身體條件耐受手術的情況下，術前注意預防患者肺部機會性感染，在積極的HAART下，應遵循未感染HIV非小細胞肺癌的手術指征。最後是HIV合併NSCLC患者術前HAART時間及術前 HIV各項指標不同是否能夠獲得相似的生存期。有證據 [30]表明，HAART期間，HIV合併NSCLC患者經積極治療後可以獲得與未感染HIV患者類似的生存期。

3.2 化療HIV感染合併肺癌的患者建議採用HAART和化 療聯合治療。但由於HART藥物與抗腫瘤藥物之間可能產生過多的藥物毒性或降低藥效及藥物的疊加效應，應充分考慮抗腫瘤藥物與抗病毒藥物的相互作用。建議腫 瘤專家和HIV專家聯合制定出合適的抗腫瘤和HART療法，以最大限度地增加療效降低毒性。

3.3 HIV合併肺癌的診斷及治療上存在問題和展望HIV合併肺癌的診斷存在的問題：研究顯示：5%-15%的HIV感染患者於發現肺癌時無癥狀。故HIV感染早期肺癌臨床表現不明顯，其鑒別和診斷存在一定的難度，根據HIV感染患者生活上是否有一般引起肺癌的因素如吸煙，電離輻射，誘發肺癌的飲食等致病因素存在，建議低劑量 CT掃描進行篩查，儘可能及早發現早期患有肺癌的HIV 感染患者。

更多的腫瘤臨床試驗應用於HIV合併肺癌：在腫瘤臨床試驗中，HIV感染的患者通常都被排除在外，尤其 在使用新的藥物組合來治療肺癌的臨床試驗中，排除的因素包括：HART和細胞抑製劑或分子靶標的聯合用藥存在潛在風險；感染者免疫系統受到嚴重損傷；目前所 使用的HARRT治療藥物是安全的。而且，在HART後，HIV生存率提高，影響生存率的主要因素是肺癌本身， 因為肺癌是HIV感染者致死的一個主要原因。因此，在HIV感染可控制的條件下，將HIV感染合併肺癌患者放入試驗組中是可行的。近年來，PD-1抑制性細胞受體引起 了HIV研究的注意。PD-1在CD4、CD8、NK T細胞、B細胞和單核細胞中表達，在急性和慢性的HIV感染中都存在。在HIV感染過程中，PD-1下調CD4、CD8和B細胞， 從而導致免疫損傷。前期的研究表明，PD-1阻斷可調節 體內病毒特性CD8細胞機能恢復，同樣受損傷的CD4細胞也可能恢復，B細胞可以重新產生病毒特異性抗體。 近期有報道闡述了PD-1抑製劑在肺癌中的功效。PD-L1 和P-DL2，在腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞中表達。當 PD-L1高表達時，PD-1抗體非常有效。此外，與標準的二線治療相比，PD-1抗體作用顯著，而且明顯毒性偏低。希望PD1/PDL1能夠儘早應用於HIV合併肺癌的臨床試驗。

綜上所述，HIV合併肺癌患者積極實行個體化綜合治療，在HAART同時，可以提高患者的生存率。

特約述評

特殊人群的肺癌也需要我們大家關注

李輝

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院胸外科

本文探討了"HIV合併肺癌的個體化綜合治療"，是一篇非常有臨床指導和參考價值的臨床研究。

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染是對人群健康危害較大的傳染病之一，它能引起人體免疫器官病變，造成免疫力低下，其最常表現為反應性增生和腫瘤性病變，例如卡波齊肉瘤和非霍奇金淋巴瘤等HIV相關性腫瘤。而肺癌則是最常見非HIV 相關性腫瘤之一。但以往，由於AIDS生存期短、死亡率高，因此肺癌的發病率相對較低。隨著高效抗逆轉錄病 毒治療（highly active anti-retroviral therapy, HAART）聯合 應用多種藥物治療使得HIV感染者的生存期明顯延長， HIV相關性腫瘤的發生率也明顯降低，然而隨之而來的 後果是其他惡性腫瘤最終呈現出發病率增加的趨勢，肺 癌也位居其中。因此，如何針對HIV合併肺癌患者進行 治療就成為一個重要的課題。上海市（復旦大學附屬）公共衛生臨床中心胸外科在這方面做了很多具有探索性 和開創性的工作。本課題的研究結果必將對此類特殊人 群的特殊疾病治療提供重要的臨床資料和經驗。

HIV感染和AIDS目前仍是嚴重威脅人類健康的重大傳染病。自1981年世界第一例HIV感染者被確診以來， AIDS已造成全球3500多萬人死亡。2017年，全球有100萬人死於AIDS及相關病症。其中，非洲區域病情最嚴重，新發感染數約佔全球的近三分之二。我國的HIV感染和 AIDS雖不及非洲發病率高，但2010年至2016年總體呈上 升趨勢。據中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制 中心報告，2015年我國估計存活的艾滋病病毒感染者和艾滋病病人約佔總人口的0.06%，截至2015年10月底，全國報告存活的艾滋病病毒感染者和病人共計57.5萬例， 死亡17.7萬人。2017年1月至10月，中國AIDS發病數已 達46,206例，是2010年全年發病數的近3倍。值得關注的 是，大約30%的感染者屬於"隱形感染者"，即感染者自己不知道感染。這些"隱蔽"的感染者因為無法得到及時有 效的治療，疾病一直處在進展狀態。與此同時，肺癌的發生風險也在增高。因此，我國的"抗艾"及"抗癌"的形勢同樣嚴峻。

研究證實，HIV感染是肺癌的一個獨立的風險來源。一項來自美國的研究發現，在排除其他潛在風險 （例如吸煙）後，HIV感染者患肺癌的發生率比非感染者高70%（HIV感染者：204/萬人 vs HIV非感染者119/萬 人）。肺癌正逐步成為HIV感染者致命的重要原因，這 可能是由於HIV破壞了免疫系統所導致的。另一項研究發現，美國40%以上的艾滋病毒感染者吸煙，是普通人口的兩倍以上。同時研究者認為，吸煙的AIDS死於肺癌的可能性比AIDS其他相關原因多了6倍-13倍。因此，肺癌已成為HIV感染者死亡的主要原因，肺癌的風險與艾 滋病毒治療的依從性有關。但戒煙可以大大降低患者死亡風險。肺癌的預防，特別是戒煙應該是AIDS患者綜合治療中的重要部分。

本研究的中期生存結果證實，HIV合併肺癌患者經不同的個體化綜合治療可以提高患者生存率，早期手術聯合化療效果顯著。這也為今後的進一步研究和探索打下了堅實的基礎。

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