中重度腦白質疏鬆對急性腦梗死靜脈溶栓患者出血轉化及預後的影響
文章來源：中華神經科雜誌, 2017,50(12) : 885-891
作者：劉艷艷 張敏 惲文偉 周先舉
摘要
目的
探討中重度腦白質疏鬆(leukoaraiosis，LA)與前循環梗死靜脈溶栓患者腦出血轉化及預後的關係。
方法
連續收集2014年1月至2017年3月於我院急診科或神經內科(發病4.5 h內)接受重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療的前循環梗死患者78例。所有患者均為首發腦梗死且溶栓後完善頭顱MRI檢查(包含DWI及FLAIR)；根據Fazekas量表評分將其分為LA組和無LA組，比較兩組間的一般資料及臨床特徵；觀察患者90 d預後情況，並分析腦白質疏鬆對預後的影響。
結果
在78例腦梗死患者中，合併LA者24例(30.8%)，無LA者54例(69.2%)。LA組中靜脈溶栓後腦出血轉化發生率為33.3%(8/24)，無LA組為11.1%(6/54)，差異有統計學意義(χ2＝5.571，P＝0.018)；而癥狀性顱內出血發生率分別為16.7%(4/24)及5.6%(3/54)，兩組間差異無統計學意義(χ2＝2.304，P＝0.129)。LA組3個月內卒中的複發比例高於無LA組[20.8%(5/24)與5.6%(3/54)]，但差異亦無統計學意義(χ2＝3.850，P＝0.050)；在肢體運動功能恢復[(92.3±3.4)分與(72.9±7.8)分；t＝22.345，P2＝9.383，P＝0.002)方面，無LA組明顯優於LA組。LA組患者的年齡[(73.7±6.7)歲與(61.3±10.6)歲，t＝6.567，P＝0.012]也明顯高於無LA組。通過發病後90 d隨訪發現，在78例患者中，有預後良好者57例(73.1%)，預後不良21例(26.9%)，預後不良患者中死亡6例(7.7%)。其中，預後不良患者合併LA[57.1%(12/21)與21.1%(12/57)，χ2＝9.383，P＝0.002]、存在陳舊性腔隙性腦梗死[66.7%(14/21)與35.1%(20/57)，χ2＝6.224，P＝0.013]以及3.0～4.5 h內溶栓的比例[71.4%(15/21)與38.6%(22/57)，χ2＝6.634，P＝0.010]更高，年齡[(72.8±7.9)歲與(61.5±11.7)歲，t＝4.423，P＝0.039]、閉塞部位血管管徑[66.7%(14/21)與38.6%(22/57)，χ2＝4.865，P＝0.027]及梗死面積[52.4%(11/21)與12.3%(7/57)，χ2＝14.053，P＝0.001]更大，入院時NIHSS評分[(16.9±6.7)分與(9.5±4.5)分，t＝5.426，P＝0.022]亦更高。Logistic回歸分析提示中重度腦白質疏鬆(OR＝4.564，95%CI1.199～67.724，P＝0.033)是影響靜脈溶栓患者90 d預後的危險因素。
結論
腦梗死合併中重度LA患者靜脈溶栓後的出血轉化發生率高，發病90 d後肢體運動功能恢復較差。中重度LA是腦梗死患者預後不良的獨立危險因素。
超早期靜脈應用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA) 開通病變血管是目前治療急性腦梗死最為有效的手段[1]。最新研究表明，外源性rt-PA可增加部分腦梗死患者的血腦屏障(blood brain barrier)通透性，從而增加腦梗死患者出血轉化的風險，影響患者預後[2]。隨著影像學技術的發展，越來越多的腦梗死患者被發現合併有不同程度的腦白質疏鬆(leukoaraiosis, LA)，且預後不盡相同。LA是腦室旁及深部白質的慢性缺血性改變，主要表現為白質脫髓鞘及膠質增生。近年來研究證實，LA的發生髮展與血腦屏障損傷密切相關[3,4]。以上研究結果提示，合併LA的急性腦梗死患者出現了不同程度的血腦屏障損傷，尤其是中重度LA患者的血腦屏障損傷更為嚴重。該變化是否對這類患者靜脈溶栓治療的預後造成影響，目前國內尚無相關文獻報道。我們在此基礎上，收集了78例急性前循環梗死靜脈溶栓患者的基線資料及影像學檢查結果，並使用Fazekas量表對LA病變程度進行分級，旨在分析rt-PA靜脈溶栓治療對合併中重度LA的腦梗死患者出血轉化及預後的影響。
資料和方法
一、研究對象
本研究為回顧性研究。連續收集2014年1月至2017年3月就診於南京醫科大學附屬常州市第二人民醫院急診科或神經內科、發病4.5 h內接受rt-PA靜脈溶栓治療的腦梗死患者112例，其中符合納入標準及排除標準的共78例。納入標準：(1)首發急性缺血性腦梗死，且4.5 h內接受rt-PA靜脈溶栓治療；(2)所有患者入院前行頭顱CT及溶栓後行頭顱MRI和MRA檢查，必要時複查頭顱CT；(3)DWI顯示存在閉塞所致的新發責任病灶；(4)頭顱CT排除腦出血及佔位；(5)入院美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分為6～20分。排除標準：(1)不符合2001年的歐洲協作急性卒中研究入選標準[5]；(2)既往有腦梗死且遺留有嚴重後遺症的或存在其他新發梗死；(3)MRI提示存在梗死伴出血或MRA提示對側頸內動脈亦存在閉塞或嚴重狹窄；(4)動脈溶栓或介入治療的；(5)90 d後隨訪缺失或存在其他基礎疾病存活時間較短。
收集患者的基線資料包括年齡、性別、既往史(高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動)、血液指標(空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇)、吸煙史及飲酒史等、發病至溶栓時間、溶栓前後NIHSS評分、入院及90 d改良Rankin量表(mRS)評分和簡式Fugl-Meyer運動功能評分量表(FMS)評分。
二、研究方法
1．溶栓治療：
所有患者均選擇rt-PA進行溶栓，按患者體重0.9 mg/kg劑量給葯，最大劑量不超過90 mg(若患者按照體重計算的劑量超過90 mg，仍按照90 mg給葯)。首選靜脈推注10%，1 h內靜脈滴注剩餘的90%。
2．評估方法：
採用FMS評估患者的肢體運動功能。神經功能評定採用NIHSS評分；患者的預後情況採用90 d mRS評分(預後良好：mRS評分0～2分，預後不良：mRS評分3～6分)；出血轉化採用歐洲協作急性卒中研究Ⅱ標準(ECASS Ⅱ)[5]，將癥狀性顱內出血定義為溶栓後24 h內頭顱CT顯示顱內出血導致神經功能惡化，且NIHSS評分升高≥4分。
3．LA及陳舊性腔隙性腦梗死定義：
根據FLAIR像顯示的高信號，選擇Fazekas量表分別對腦室旁及深部白質進行評分，並將兩者分數相加。腦室旁：0分，無病變；1分，帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分，病變呈光滑的暈圈；3分，腦室旁不規則的高信號，延伸到深部白質。深部腦白質：0分，無病變；1分，點狀病變；2分，病變開始融合；3分，病變大面積融合(圖1)。參照以往的相關研究[6]，無白質病變或輕度白質病變評分為0～2分，中重度為3～6分，我們將Fazekas量表評分0～2分定義為無LA，3～6分定義為LA。將FLAIR像呈高信號、T1序列顯著低信號、其他序列與腦脊液信號一致、直徑在3～15 mm的圓形或卵圓形病灶，定義為陳舊性腔隙性腦梗死[7]。
圖1FLAIR像顯示不同程度腦白質疏鬆的圖像。A～C分別為Fazekas量表評分為1～3分的腦室旁白質病變圖像；D～F分別為Fazekas量表評分為1～3分的深部白質病變圖像
4．梗死面積及閉塞部位分型：
選擇DWI序列上梗死灶最大層面，根據最大直徑計算梗死面積，對多發梗死患者只計算其最大梗死灶的直徑，將最大梗死面積分為：梗死面積2為小面積梗死；梗死面積1.5～3.0 cm2，且累及小血管分支閉塞為中等面積梗死；梗死面積>3.0 cm2，並累及2個以上的主幹血管供血區為大面積梗死[8]。根據MRI及MRA將閉塞部位分為：大腦前動脈系統閉塞、大腦中動脈系統閉塞和血管主幹閉塞及穿支閉塞。
三、統計學分析
應用SPSS 17.0統計學軟體對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差(±s)表示，組間比較採用獨立樣本t檢驗。計數資料用頻數表示，組間比較採用χ2檢驗或Fisher精確概率法。將90 d預後中單因素分析PP
結果
一、一般資料
本研究最終共納入78例腦梗死靜脈溶栓患者。其中，合併LA者24例(30.8%)，無LA者54例(69.2%)。LA組中靜脈溶栓後出血轉化發生率為33.3%(8/24)，無LA組為11.1%(6/54)，差異有統計學意義(χ2＝5.571，P＝0.018)；而癥狀性顱內出血的發生率在兩組中分別為16.7%(4/24)及5.6%(3/54)，差異無統計學意義(χ2＝2.304，P＝0.129)。LA組3個月內卒中複發比例為20.8%(5/24)，高於無LA組的5.6%(3/54)，但差異無統計學意義(χ2＝3.850，P＝0.050)；在肢體運動功能恢復[(92.3±3.4)分與(72.9±7.8)分；t＝22.345，P2＝9.383，P＝0.002)方面，無LA組明顯優於LA組。除此之外，LA組在年齡[(73.7±6.7)歲與(61.3±10.6)歲；t＝6.567，P＝0.012]方面也明顯高於無LA組，而在性別、高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、吸煙、飲酒史、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、溶栓時間、陳舊性腔隙性腦梗死的數量及比例、閉塞部位、入院NIHSS評分、FMS評分及梗死面積方面，差異無統計學意義(均P>0.05)，詳見表1。
二、影響患者90 d預後的單因素分析
對所有患者通過發病後90 d電話隨訪發現，78例患者中有預後良好者57例(73.1%)，預後不良21例(26.9%)，其中死亡6例(7.7%)。我們發現，預後不良組的LA比例更高(χ2＝9.383，P＝0.002)，陳舊性腔隙性腦梗死患者例數更多(χ2＝6.224，P＝0.013)，年齡更大(t＝4.423，P＝0.039)，溶栓時間更長(χ2＝6.634，P＝0.010)，閉塞部位血管管徑(χ2＝4.865，P＝0.027)及梗死面積較大(χ2＝14.053，P＝0.001)，入院時NIHSS評分(t＝5.426，P＝0.022)較高。在性別、高血壓、糖尿病、心房顫動、吸煙史、飲酒史、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇方面差異無統計學意義(均P>0.05)，詳見表2。
三、靜脈溶栓90 d預後的危險因素
應用Logistic回歸分析，校正年齡、溶栓時間、基線NIHSS評分、梗死面積、閉塞部位及有、無陳舊性腔隙性腦梗死混雜因素的影響，仍提示中重度LA(OR＝4.564，95%CI1.199～67.724，P＝0.033)是影響靜脈溶栓患者90 d預後的危險因素。
討論
通過研究發現，LA是急性前循環梗死靜脈溶栓患者預後不良的危險因素。與無LA組比較，急性腦梗死合併LA患者，靜脈溶栓後腦出血轉化發生率高，且發病後90 d肢體運動功能恢復較差。進一步隨訪，通過多因素Logistic回歸分析，校正年齡、溶栓時間、基線NIHSS評分、梗死面積、閉塞部位及有無陳舊性腔隙性腦梗死等混雜因素的影響，我們發現中重度LA是影響急性腦梗死靜脈溶栓患者90 d預後的獨立危險因素。
LA是腦小血管病一個重要的分類。在缺血性腦梗死患者中，LA有較高的發病率[9]。病理學研究發現，LA患者顱內小血管發生了不同程度的血管內皮破壞、管壁增厚及血管間隙擴大[10]；並且，血腦屏障的破壞與LA的發生髮展密切相關[4]。血腦屏障主要由內皮細胞、基底膜、星形膠質細胞和周細胞組成，而毛細血管內皮細胞是血腦屏障發揮屏障作用的關鍵。一旦內皮完整性發生破壞，血腦屏障的通透性明顯增加[4,11]。Starr等[12]使用動態增強磁共振掃描發現，在腦小血管病患者中，腦白質高信號區域及磁共振表現正常的白質區均有造影劑外滲情況，尤其在穿深動脈支配的區域。最新研究發現，腦梗死患者應用rt-PA靜脈溶栓出現出血轉化及腦梗死面積增大與患者的血腦屏障通透性改變密切相關[2,13]。主要原因是外源性rt-PA通過介導纖溶蛋白溶酶、活化凝血因子Ⅻ和血漿激肽釋放酶(plasma kallikrein, PKal)觸發高相對分子質量的激肽原酶的裂解，從而釋放大量的緩激肽；緩激肽可參與炎性介質的產生和小膠質細胞的激活，增加血管通透性，導致血腦屏障的開放，從而加重腦損傷；而且，PKal還干擾膠原蛋白誘導血小板的活化，增加出血風險[13,14]。因此，rt-PA可導致大面積腦梗死患者顱內出血風險增加、梗死體積增大及腦水腫加劇。而中重度LA患者存在血腦屏障的破壞，應用rt-PA可進一步增加出血轉化風險，影響患者預後，這與本研究結果一致。我們通過對78例腦梗死靜脈溶栓患者進行研究，發現合併LA的腦梗死患者靜脈溶栓後出血轉化發生率可達33.3%，明顯高於無LA的患者，進一步隨訪發現，90 d FMS評分明顯低於無LA的腦梗死患者，提示合併LA的腦梗死患者短期預後肢體運動功能恢復較差。
腦梗死合併中重度LA患者主要表現為腦小動脈硬化，血管通透性增加，這與血腦屏障的完整性密切相關。小血管內各種小分子物質通過受損的血腦屏障漏出到血管外，對神經元及神經纖維造成破壞[15,16]。當合併中重度LA的患者顱內大血管發生急性閉塞時，可引起血管遠端腦組織出現低灌注現象。隨著時間的推移，血液中有害物質大量蓄積，本身LA患者血腦屏障已有不同程度的受損，腦缺血不斷進展，血腦屏障通透性將進一步增加，血液中有害物質可加重腦實質的損害。此時，外源性rt-PA又進一步加重LA患者的血腦屏障損傷，增大梗死面積，加重神經功能損傷，從而延緩神經功能恢復。而90 d FMS評分主要針對肢體運動功能的恢復，LA不僅可加重急性腦梗死神經功能的損傷，也存在嚴重的髓鞘脫失，少突膠質細胞的減少，星形膠質細胞的增生，嚴重破壞了白質纖維素，從而導致腦內神經網路系統功能失調，最終影響腦梗死患者肢體功能的恢復。此外，既往相關研究證實，合併LA的腦梗死患者有卒中再發的風險[17]，而本研究結果也提示LA組卒中的再發比例明顯高於無LA組，但兩者比較差異無統計學意義，這可能與樣本量較小有關。因此，關於LA對於腦梗死患者卒中再發風險的影響需擴大樣本量進一步證實。
時間窗內首選rt-PA靜脈溶栓治療被國內外指南推薦，但靜脈溶栓的安全性一直備受關注。本研究結果顯示，對於合併中重度LA的腦梗死患者，靜脈溶栓後出血轉化發生率較高，90 d後肢體運動功能恢復也相對較差。因此，延緩LA的發病進程，早期預防可能造成出血轉化的危險因素，將有助於改善腦梗死患者的預後。通過多因素分析，我們發現中重度LA、基線NIHSS評分、溶栓時間、梗死面積及陳舊性腔隙性腦梗死是急性腦梗死靜脈溶栓患者90 d預後的重要預測指標，這與以往研究結論一致[7,18,19,20,21,22]。
值得注意的是，本研究是單中心、小樣本的回顧性列隊研究，我們的結論仍需要進一步擴大樣本、採用多中心研究去證實；同時，由於本研究為回顧性研究，沒有進一步對側支循環進行量化評估。在今後的研究中，我們將進一步結合側支循環來評估溶栓患者的預後，更好地說明LA對患者預後的影響，這將是我們後期重要的研究方向之一。
參考文獻略
TAG:中華神經科雜誌 |