TGFβ調節微環境中免疫逃逸
訂閱「永諾生物」，關注更多精彩內容！
此次分享的是「TGFβ調節微環境中免疫逃逸」，想要查看往期精彩內容，請回復「文獻解讀」，快來看看有什麼新發現吧！
西班牙巴塞羅那科技學院的研究者公布在2018年2月22日的NATURE雜誌的文章揭示了TGFβ幫助結直腸癌（CRC）轉移的腫瘤逃避免疫細胞監控和殺傷的機制。研究人員構建了臨床上常見的4個基因突變的CRC小鼠模型，並建立了「腫瘤微組織生物銀行」（MTO biobank），將這些組織在體外做適當處理後，通過可控的方式移植到小鼠中，觀察到T細胞在腫瘤組織中的減少，並發現這與TGFβ在腫瘤微環境中的富集有關，通過後續的證明，闡述了TGFβ的表達能夠削弱腫瘤微環境的T細胞浸潤，解釋了一些癌症對免疫藥物無應答的現象。
以下為實驗具體細節
01
構建Apc, KrasLSL-G12D, Tgfbr2l and Trp53四個臨床上常見的CRC突變小鼠模型，並對模型進行評價，與臨床分期比較，具有高度的相似性；並發現，多重突變的腫瘤與高分期和轉移能力相聯繫；在腫瘤環境內部，T細胞浸潤減少，SMAD激活增多，並與突變數呈正相關；利用這種鼠源腫瘤組織構建的生物庫進行CRC轉移的研究，發現該腫瘤組織隨突變數增多對EGF、TGFβ等信號刺激不敏感，比較發現MTO突變與臨床的突變腫瘤分級相似；同時也發現了體內移植瘤實體對T細胞的削弱。
02
作者認為TGFβ通路的激活與腫瘤的轉移有關，所以利用多突變的MTO移植到小鼠結腸，並給小鼠注射TGFβ/Smad抑製劑Galunisertib，發現抑制TGFβ後腫瘤體積和轉移都減小；肝臟移植MTO的小鼠注射Galunisertib後也發現肝臟癌點的減少和預後的改善；敲除TGFβR2的小鼠經MTO置瘤後，腫瘤轉移減少；敲除SMAD4的三突變MTO移植到小鼠後，轉移能力顯著降低；抑制TGFβ後直徑較大的腫瘤比例顯著降低。
03
根據前面的結果，作者認為TGFβ對腫瘤轉移的調節是通過對腫瘤浸潤T細胞的削弱實現。利用MTO對小鼠置瘤，並同時對小鼠使用CD8抗體抑制T細胞活性，發現腫瘤轉移增多；CD3+、CD4+和CD8+細胞在腫瘤轉移的組織中浸潤水平都較低，但使用TGFβ抑製劑Galunisertib後得到改善；T細胞的增殖和活性（如顆粒酶的分泌等）都在使用Galunisertib後有所上調。
04
鑒於以上結果，作者在小鼠內使用免疫療法和TGFβ抑製劑相結合，對小鼠模型的腫瘤進行治療干預，發現能顯著提高腫瘤組織中T細胞的浸潤，同時T細胞的活性和增殖能力都有很大程度的增加，並表現出良好的治療效果，腫瘤的直徑和轉移都明顯減少，小鼠生存率顯著增加。
Nature同期發表的另一篇文章則從不同的角度獲得了與以上作者相同的結論。該篇名為TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells的論文來自基因泰克公司的研究人員。
首先，作者在T細胞在腫瘤微環境中的反應能力，腫瘤基因突變與預後的關係，以及TGFβ高表達與腫瘤患者生存率的三個通路的大數據中提取到一條規律：TGFβ的高表達與腫瘤細胞中免疫反應的降低相聯繫，TGFβ表達低的腫瘤組織炎性反應明顯，但TGFβ高表達的腫瘤中幾乎無免疫細胞的浸潤（即免疫沙漠）。
然後，利用動物模型進行腫瘤的免疫和TGFβ的聯合治療，起到了理想的療效。
這兩篇文章在不同的腫瘤中，從不同的分析角度，解釋了免疫療法效果不佳的原因，並提出一種可能，在各種腫瘤中，似乎都可以使用免疫+TGFβ抑制的治療方案，來限制腫瘤對免疫系統的逃逸，強化免疫治療的效果。
永諾徵文
關注永諾生物，了解最新資訊！
永諾生物原創作品，轉載請註明出處
TAG:永諾生物 |