上海藥物所等發現治療亨廷頓病的小分子藥物候選物

近日，中國科學院上海藥物研究所研究員謝欣、胡有洪與復旦大學教授魯伯塤等合作，發現GPR52的小分子拮抗劑對神經退行性病變亨廷頓病的潛在治療作用。

亨廷頓病（HD）與阿爾茨海默病（AD）、帕金森氏病（PD）和肌萎縮側索硬化（ALS）並稱為四大神經退行性疾病，又稱神經變性病（Neurodegenerative Disorders）。該類疾病會隨著時間推移而惡化，進而導致神經元退行變性、死亡，嚴重影響中、老年人健康，目前尚無根本性治療手段。亨廷頓病是其中最主要的單基因遺傳病，影響著全球近萬分之一的人口，並有幾倍於此的人群由於攜帶致病基因將會在中老年發病。由於遺傳圖景清晰，亨廷頓病也是神經變性病中重要的模式疾病。遺傳學證據表明，亨廷頓病主要由突變基因HTT所表達的突變HTT蛋白的神經毒性所導致，因此降低HTT蛋白水平是治療亨廷頓病極具前景的治療方法。

魯伯塤課題組發現一個G蛋白偶聯受體GPR52與亨廷頓病的發生髮展存在密切聯繫，小鼠在體敲除GPR52基因可以顯著拯救亨廷頓病的相關表型，提示GPR52可能是潛在的HD治療新靶點。此前沒有任何關於GPR52特異性拮抗劑相關報道，上海藥物所謝欣課題組採用高通量篩選方法，獲得了特異性阻斷GPR52的小分子化合物E7。該化合物在細胞、果蠅及小鼠模型上均可以有效降低mHTT水平，並有效拯救了HD相關表型，證明了靶向GPR52的小分子藥物對疾病的潛在治療作用。目前，上海藥物所胡有洪課題組已著手對發現的化合物進行優化改造，以期發現成藥性優良的GPR52拮抗劑。該研究發現已申請發明專利，還引起了國際葯企Heptares等的關注，並進入簽署合作協議階段。

相關研究成果以Targeting GPR52 lowers mutant HTT levels and rescues Huntington』s disease-associated phenotypes為題發表在神經疾病領域期刊Brain上，復旦大學研究生宋海坤等和上海藥物所郭世猛（聯合培養研究生）為論文共同第一作者，魯伯塤和謝欣為共同通訊作者。著名神經科學家、美國斯坦福大學教授Aaron Gitler為該成果撰寫了專文評述。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委及復旦大學-上海藥物所聯合創新基金的資助。

上海藥物所等發現治療亨廷頓病的小分子藥物候選物

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