為了治療免疫疾病研究人員探索能夠扼殺麻煩製造者細胞的藥物

大約12年前，加里格里克和他的妻子發現他們的兒子傑里米出了什麼問題。他似乎落後於他的雙胞胎妹妹，回憶起安娜堡密歇根大學的免疫學家和化學生物學家。「他們正在一起成長，他有點停下腳步。」當時9歲或10歲的傑里米也看起來病態和蒼白，並開始抱怨他的胃和其他地方的嘮叨痛苦。

醫生Rachel Lipson Glick被他們兒子的神秘疾病絆倒了。其他醫生也是如此。花了大約3年的時間才排除了無數癌症，內分泌功能障礙和其他潛在原因，並確定Jeremy患有克羅恩病，這是一種由行為不當引起的消化道炎症。

這個診斷讓現在22歲的傑里米和大學的高年級生活更加艱難。為了控制癥狀，他注射抗體葯阿達木單抗（Humira）。他可能會需要它，或者另一種免疫抑制治療，在他的餘生中。

巧合的是，其中一種選擇可能源於他父親的工作。像越來越多的其他研究人員一樣，加里格利克確信克羅恩病等免疫細胞驅動條件的共同特徵可能是他們的失敗：他們的新陳代謝。他花費了過去20年的時間尋找針對免疫細胞代謝適應症的藥物。Glick創立的Lycera公司的臨床試驗現在正在評估這些用於牛皮癬和潰瘍性結腸炎的第一種藥物，這是一種與克羅恩病有關的腸道疾病。

製藥公司正在努力開發其他候選人。研究人員也在考慮部署現有的篡改代謝的藥物，如糖尿病治療二甲雙胍和2-脫氧葡萄糖（2DG）。「這是一個非常激動人心的時刻，」馬里蘭州巴爾的摩約翰霍普金斯大學醫學院免疫學家喬納森鮑威爾說。「可能所有的免疫疾病都是代謝治療的目標。」

癌症研究人員也試圖破壞細胞代謝，甚至測試免疫學家正在研究的一些相同藥物。但許多科學家相信該策略對於免疫疾病比對腫瘤更好，因為治療這些疾病的藥物只需要抑制相對少量的過度增殖細胞，而不是消除它們。而現有的抑制免疫細胞的藥物，如阿達木單抗，可以危及我們抵禦病原體的防禦，Glick和其他科學家認為這個缺點不會影響他們的策略。他強調，過度活躍免疫細胞的代謝是「直接瞄準這些細胞，同時避免免疫功能的一種方式」。

在20世紀20年代，德國醫生和化學家奧托·沃伯格首先意識到免疫細胞有一種獨特的方式來為自己加油。為了促進它們的活動，細胞需要產生分子三磷酸腺苷（ATP）。它們可以通過糖酵解直接進行，糖酵解是一種解除葡萄糖的生化途徑。或者他們可以通過一種更為複雜的過程產生ATP，這種過程稱為氧化磷酸化，它需要通過糖酵解產生的能量負荷分子，但也會引發其他生化反應，分解脂肪酸和谷氨醯胺等氨基酸（見下圖）。

正常的身體細胞通常依賴氧化磷酸化來滿足其大部分能量需求，但是Warburg發現癌細胞增加了糖酵解。他還注意到一些健康的細胞依賴於糖酵解：免疫細胞。

沃伯格走在了正確的軌道上，但研究人員現在知道，當免疫細胞不與病原體作鬥爭時，他們將新陳代謝設置為低水平，主要通過氧化磷酸化產生ATP。一種威脅的出現，如肺部複製的流感病毒，會激活細胞，激發它們對抗入侵者。在那個時候，「他們經歷了這些巨大的代謝變化，」德國弗賴堡馬克斯普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所的免疫學家Erika Pearce說。她指出，受刺激的細胞不僅需要更多的能量。激活的T細胞每天可分幾次，迅速產生數以百萬計的後代。為了維持這種動員，細胞還需要大量的原材料，如DNA，蛋白質和脂質的前體。

激活的免疫細胞如何滿足其對能量和分子材料的巨大需求取決於它是什麼類型的細胞。激活的輔助T細胞，作為免疫指揮官，似乎遵循Warburg的範式。他們吮吸葡萄糖並加速糖酵解，儘管它們也提高了氧化磷酸化的速度，並且消耗了更多的谷氨醯胺。殺死腫瘤細胞和通過病毒攻擊的細胞的細胞毒性T細胞具有類似的粘性。相反，免疫抑制調節性T細胞繼續從氧化磷酸化過程中獲得大部分能量，即使在它們起作用之後，他們更喜歡脂肪酸來氨基酸和葡萄糖。

免疫細胞也會根據它們是否為記憶細胞做出不同的代謝選擇，這些細胞持續數年並且保護我們不止一次患病於相同的病原體，或者更短壽命的效應細胞能夠立即攻擊微生物。例如，記憶T細胞通常有利於氧化磷酸化並消耗脂肪酸。相比之下，效應T細胞開啟了糖酵解並且是重度葡萄糖使用者 - 兩年前Pearce和她的同事報道，差異反映在它們的線粒體，細胞器作為細胞發電廠。

雖然記憶T細胞「具有這些美麗，完整，線狀線粒體，」她說，效應T細胞扼殺他們的線粒體。研究人員認為，細胞器是發生氧化磷酸化的地方，破壞它們可能會使該代謝途徑效率降低並促進糖酵解。

代謝適應允許免疫細胞發揮其保護作用，但有時它們會導致細胞發生功能障礙。例如，在類風濕性關節炎中，活化的T細胞會滑入關節，免疫學家加利福尼亞州帕洛阿爾托市斯坦福大學的Cornelia Weyand說。「他們喜歡那裡，他們留下來，並導致慢性組織炎症。」

這種行為反映了新陳代謝的變化。像其他活化的T細胞一樣，涉及類風濕性關節炎的T細胞依賴於糖酵解。但他們調整了這一途徑，以減少ATP和更多支持其快速分裂所需的分子前體。結果，T細胞缺乏控制其行為的活性氧物質 - 關鍵信號分子 - 並變得流氓。他們加快繁殖並專註於促進炎症的品種。

這些細胞也成為了更好的體操運動員，擅長於通過狹窄的空間滑入關節。Weyand和她的同事們發現，異常T細胞在細胞膜上發出褶皺，使它們能夠穿透組織深入。Weyand說，在關節內，移動T細胞有助於刺激其他細胞形成類似於不癒合傷口的損傷，並引起疼痛和進一步的關節退化。她說：「細胞的新陳代謝控制著它的行為，其行為對病人並不好。」

皮爾斯說，干預免疫細胞代謝治療疾病的前景令她的一些同事害怕，這些同事擔心會削弱人體的整個防禦系統或傷害其他重要細胞。「如果你給予糖酵解抑製劑，是不是會殺人？」他們問她。但是納什維爾范德比爾特大學醫學中心的免疫學家傑夫拉斯梅爾說，只有一小部分免疫細胞和一般身體細胞會增加他們對這些途徑的使用，並且會受到代謝改變藥物的影響。「大多數細胞不關心。」

在動物中工作表明，針對免疫代謝是一種有前途的方法。在2015年的一項研究中，位於蓋恩斯維爾的佛羅里達大學的免疫學家勞倫斯莫雷爾及其同事給小鼠進行了基因改造，用二甲雙胍和2DG治療狼瘡樣病症。二甲雙胍抑制氧化磷酸化，而2DG抑製糖酵解。這些分子一起逆轉了動物中的狼瘡癥狀。例如，狼瘡患者抽出攻擊自身DNA的抗體。但在小鼠中，治療開始後，這些抗體的水平下降約50％。研究人員沒有發現嚙齒動物變得更容易受到感染的跡象。

在另一項研究中，Rathmell及其同事將抑製糖酵解的二氯乙酸酯添加到具有模擬多發性硬化症的小鼠的飲用水中，其中免疫系統攻擊神經的絕緣髓鞘。科學家在2014年報告說，該化合物可防止動物髓鞘破壞，減少神經癥狀，如肌肉無力。

鮑威爾及其同事發現，阻礙細胞新陳代謝也可以抑制免疫系統對移植器官的攻擊。他們給二甲雙胍2DG和第三種阻斷谷氨醯胺代謝的藥物給接受了皮膚移植或心臟移植的小鼠。接受治療的小鼠的皮膚移植物存活時間比對照動物長約四倍，後者迅速排斥組織。移植的心臟在接受三重奏組的小鼠身上也工作得更長，該團隊在2015年Cell Reports報道。

幾個臨床試驗在人們身上測試這個概念大多使用已經批准的化合物，如二甲雙胍。兩年前，阿根廷研究人員報告，30例多發性硬化患者服用二甲雙胍或其他藥物可使氧化磷酸化短路的新型腦損傷較少。中國研究人員的一項臨床試驗正在測試二甲雙胍是否能平息紅斑狼瘡。到目前為止，這些藥物似乎是安全的。Rathmell說：「二甲雙胍本身對減少免疫力的作用很小，但可以減少慢性炎症。

懷疑論者指出，研究人員還試圖重新調整二甲雙胍和2DG來阻斷癌細胞的代謝，結果不一致。不過，鮑威爾和其他科學家表示，他們並不氣餒。與癌細胞相反，「你實際上不必殺死[免疫]細胞來改變其代謝，」Rathmell說。

德克薩斯大學西南醫學中心的癌症生物學家Ralph DeBerardinis補充說，這些手持式藥物不是用來調節免疫細胞的新陳代謝。「如果他們沒有效力或特異性來產生顯著效果，我們不應該感到驚訝。」

一些科學家認為談論治療尚不成熟。伊利諾斯州芝加哥市西北大學Feinberg醫學院的線粒體生物學家Navdeep Chandel說，抑制慢性病中免疫細胞產生能量的反應是一個吸引人的想法。但他認為，研究人員不了解免疫細胞的新陳代謝程度，以至於無法安全有效地進行干預。

然而，本周在科學雜誌上發表的一項研究提供了更多的支持，即抑制免疫代謝可以平息人類疾病。該工作中心是一種藥物富馬酸二甲酯，已經獲得美國食品和藥物管理局的批准，用於治療多發性硬化症。雖然研究人員知道這種藥物可以抑制免疫細胞，但他們不知道如何。由約翰霍普金斯大學科學家領導的一個研究小組現在報告說，該化合物癱瘓了糖酵解所必需的一種酶，增強了該途徑可被藥物靶向的想法。

格利克相信他和其他人正在做點什麼。他發現的化合物可以追溯到20世紀90年代中期開始的研究。「我有點支持它，」他說。Glick和他的同事正在尋找能夠殺死B細胞的化合物，B細胞是幫助引起狼瘡癥狀的抗體產生細胞。在測試了幾種化合物之後，他們發現一種化合物阻礙了氧化磷酸化所必需的酶。

Lycera正在評估這種分子在銀屑病或潰瘍性結腸炎患者中的改進版本，部分原因是因為它比狼瘡更容易測試藥物，而狼瘡的癥狀會影響更多的器官並且更難追蹤。與Jeremy Glick注射的阿達木單抗不同，這種藥物可以以丸劑形式服用。Lycera計劃在今年晚些時候宣布其兩項試驗的結果。

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