腫瘤免疫治療

摘要：釋放免疫活力/免疫檢測點通常限制了抗腫瘤的響應程度，而阻滯負調節因子釋放免疫活力/免疫檢測點通常能夠在多種腫瘤病人體內達到前所未有的長時間的抗腫瘤效果。這一釋放免疫活力/免疫檢測點可以通過抗體單一阻隔或者同時阻隔細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）和PD-1通路。達到免疫響應的前提條件是抗腫瘤的T細胞被特定的免疫檢查點限制了。大部分有免疫調節抗腫瘤響應的病人都能長時間的控制腫瘤，但仍然有1/3的病人複發。這些獲得性耐葯的的發生機理仍然沒有被透徹的理解，但有證據指出這些耐葯是與抗原聚集的改變和γ 干擾素信號通路有關。新一代的聯合治療有可能能夠克服這些獲得性耐葯。

在2013，科學雜誌將癌症免疫療法作為它的年度突破，治療成果凸顯在兩個方面：1.嵌合抗原受體(CAR)-改進T細胞；2.通過抗體阻隔免疫檢查點來達到免疫調節。這幾年腫瘤臨床的突破的關鍵在於數十年的基礎學科的投入。沒有分子生物學，病毒學，免疫學，細胞生物學和結構生物學上的基礎機理研究就不會有腫瘤免疫學的臨床突破。而一直以來重視調控免疫系統來治療癌症也促進了腫瘤臨床的突破。該領域最早的研究成果是威廉·科利(WilliamColey)的觀察，作為一位外科醫生，他將術後感染的發生與癌症患者的臨床結果聯繫起來。經過了近一個世紀的斷斷續續，多種免疫治療癌症的方法被批准上市，包括卡介菌，α干擾素和白細胞介素-2.最後一種尤為重要，因為這是第一次在晚期惡性腫瘤中展現出效果，尤其是通過使用能擴增T細胞的細胞因子長久的控制了一小部分黑色素瘤，腎細胞癌的病人的病情。白細胞介素-2的活性證實了獲得性免疫對於控制腫瘤的重要性，同時也對整合關於T細胞調控的基礎知識與發展新的免疫治療策略打下了堅實的基礎。

CTLA-4作為一種非冗餘的免疫檢查點與臨床活動

在非激活狀態下的T細胞，CTLA-4是一種細胞內蛋白，當在T細胞受體作用下，以及通過CD28的1共刺激信號作用下，CTLA-4遷移到細胞表面，替換掉CD28後，CTLA-4與CD80,CD86這兩個關鍵的共刺激分子結合，從而調整了T細胞的阻止信號，進而使細胞的增長和活性停止。缺乏CTLA-4的老鼠都死於暴發性淋巴細胞浸潤所有器官，這一模型證明了CTLA-4是一種非冗餘的共阻止信號通路。這樣既可以把這一理論應用於控制自身免疫性疾病，也可以通過使用抗體來阻隔CTLA-4,從而達到使T細胞增殖並且達到比正常生理更強大的活性。在最早期的動物臨床模型中證實了這一假設，通過使用阻止CTLA-4的抗體，確實能夠使同基因動物的腫瘤縮小。

CTLA-4作為一個T細胞的負調節因子，其作用於淋巴結中最開始激活T細胞的階段，CTLA-4通過識別特定的腫瘤抗原時來對T細胞活性進行負調節。

激活後的T細胞開始在體內循環，尋找表達同源抗原的腫瘤細胞。一旦遇到了表達同源抗原的腫瘤細胞，被促發的T細胞受體引導負調節因子PD-1,同時干擾素IFN-γ 的產物會引起PD-L1的表達,從而關閉T細胞的免疫活性。這一負向的調節因子可以通過anti-PD-1,anti-PD-L1抗體來阻隔.

2000年，ipilimumab和tremelimumab這兩個完全人源的CTLA-4阻滯抗體是最早的兩例進入臨床的藥物。這兩隻藥物表現出了長時間的縮小腫瘤的效果，但在臨床中這一效果只在少部分病人身上表現出來，同時臨床中發現了小腸結腸炎，肝臟病變和一些皮膚炎症的毒副作用。這些毒副作用可以通過使用皮質甾類藥物或者其他的免疫抑製藥物來控制，同時還不影響抗腫瘤效果。然而在很少部分臨床病人身上出現的甲狀腺，腦垂體和腎上腺的炎症就需要終身服用荷爾蒙替代藥物來控制毒副作用。在臨床上，CTLA-4阻滯劑主要對晚期轉移性黑色素瘤起作用，有15%的臨床病人在停止治療後能夠達到超過十年的效果。在使用ipilimumab治療腫瘤的臨床病人中，病人的腫瘤會在用藥的最初階段增大，然後再開始縮小。這對於使用基於影像學診斷來確定用藥效果是一大挑戰，尤其是不易於計算腫瘤無進展的病人生存時間。最終在兩個大型的ipilimumab的3期臨床中，ipilimumab的治療效果優於多肽疫苗和傳統的氮烯唑胺化療藥物，這樣這隻藥物於2011年被FDA批准上市。但截至投稿日，tremelimumab還處於臨床中，同時其他的一些CTLA-4阻滯劑也進入了臨床。

因為CTLA-4的低響應度和毒副作用使得確認葯代動力學上的生物靶標成為研究熱點。通過研究CTLA-4臨床中有效果和無效果的病人，發現腫瘤變異趨勢越大，CTLA-4阻滯劑的效果越好。治療中外周血絕對淋巴細胞計數的增加和誘導共刺激因子icos的誘導均與治療的最終療效相關。雖然在小鼠的CTLA-4阻滯劑的實驗中顯示了縮小腫瘤中的消除了T細胞調節因子的機理是抗體與T細胞表面的受體結合，但在人體的臨床，有效果的病人中只有很少的一部分可以證明這一點。

參考資料：

1. Sciene, 2018, 1350-1355.

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