Bai Lab午報：機械敏感miRNAs通過mTOR信號調節MSC的分化

由於間充質幹細胞（MSC）可分化為骨、軟骨、脂肪等類型細胞，擁有高效定向分化能力等諸多優點，在組織工程上有很好的應用前景。MSC可注入水凝膠等生物材料，有望應用於修復損傷的組織，如骨、軟骨、肌腱等。但如果不能在生物材料中精確的控制MSC的分化方向，就不能確保形成特定類型的組織。今年1月份，澳大利亞莫納什大學、昆士蘭大學等機構的研究人員在Nature Communications發表了一篇Article，報道了基質剛度敏感的miRNA通過調節mTOR信號，進而調節MSC的分化。

力信號的傳導是決定MSC命運的因素之一。在體外，基質力學變化可啟動MSC增殖、遷移和分化等變化。利用MSC高效定向分化能力，可將骨髓間充質幹細胞注入水凝膠用於骨再生等，然而，MSC對基質力學的一些反應限制了水凝膠的應用，其機制還沒有闡明。已有研究表明機械刺激可通過RhoA、Rac和 Cdc42 GTPases等分子調節MSC信號轉導和細胞形態，進而調節MSC的分化。運動能力強的MSC傾向於向成骨細胞分化，圓度高的MSC傾向於成脂分化，而這一模式的切換受到RhoA活性的調控。在Nature Communications這篇論文中，研究者鑒定了水凝膠剛度和RhoA活性變化後miRNA表達的變化。通過改變水凝膠的剛度，並加入RhoA表達的抑製劑C3T，作者發現hMSC的成骨成脂分化功能發生改變，而miRNA表達的變化可能是hMSC分化改變的重要原因。對表達變化的miRNA進行功能篩選，作者發現可通過調節miR-100-5p和mir-143-3p來控制MSC的命運，而這些miRNA是通過調控mTOR信號來發揮作用的。此外，通過調節這些剛度敏感的miRNA，可以提高三維水凝膠中的骨生成。本研究不僅揭示了基質剛度調節MSC分化的新機制，也提供了一種驅動MSC命運的新策略，這一策略將來可能會應用於組織工程。

圖1 鑒定基質剛度變化和抑制RhoA表達後hMSC指標的變化。

圖2 基質剛度變化和抑制RhoA表達後miRNA表達的變化

圖3 基質剛度的變化可通過調節miRNA表達來調節hMSC的分化

圖4 miR-100-5p 和 miR-143-3p 共同調節mTOR信號

圖5 雷帕黴素可逆轉miRNA的抑制作用。

圖6 miRNA可增強3D水凝膠中MSC的分化。

圖7 miRNA信號和基質剛性調節mTOR和hMSC分化的模型圖

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