肝癌肝切除術式選擇的共識與爭議

肝癌肝切除術式選擇的共識與爭議

莢衛東，陳 浩

中國實用外科雜誌,2018,38(4):353-356

摘要

肝切除依然是目前肝細胞癌主要的治療方式之一，切除方式包括解剖性肝切除和非解剖性肝切除。由於目前相關的臨床研究均為回顧性研究，缺乏隨機對照試驗，臨床實踐中究竟是選擇解剖性肝切除還是非解剖性肝切除，尚存在爭議。肝癌肝切除的成功依賴於腫瘤根治性切除和剩餘肝臟功能之間的精準平衡。解剖性肝切除的優勢在於完整切除荷瘤肝段（葉），同時將供應荷瘤肝段（葉）的門靜脈系統完整移除，從而最大限度地減少亞臨床轉移灶，減少腫瘤殘留和術後複發，改善長期生存。非解剖性肝切除僅對切緣陰性範圍有要求，能夠較好地保留無瘤的功能性肝臟組織。綜合評估肝臟儲備功能和腫瘤相關因素，兼顧手術的安全性和徹底性，將有助於選擇合適的手術切除方式。

手術切除依然是目前肝細胞癌（以下簡稱肝癌）主要的治療方式之一，尤其是對於早期肝癌。手術方式主要有解剖性肝切除（anatomical liver resection，AR）與非解剖性肝切除（non-anatomical liver resection，NAR）兩種。AR是基於肝臟解剖性結構按照肝臟分段進行的肝切除，優勢在於完整切除荷瘤肝段（葉），同時將供應荷瘤肝段（葉）的門靜脈系統完整移除，從而最大限度地減少亞臨床轉移灶，減少腫瘤殘留和術後複發，改善病人長期生存。NAR僅對切緣陰性範圍有要求，無須考慮肝內解剖結構，能夠較好地保留無瘤的肝臟組織。對於肝癌病人，尤其是合併肝硬化的病人，在目前臨床中AR和NAR的選擇仍存在爭議［1］。本文在回顧肝切除治療肝癌發展歷程的基礎上，複習現有文獻，對AR和NAR治療肝癌的現狀進行分析，探討這兩種術式對病人預後的影響和臨床實踐的選擇。

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肝切除治療肝癌的發展歷程

肝切除手術始於1888年，Lucke在1891年成功實施肝左葉惡性腫瘤切除，拉開了肝切除治療肝癌的序幕，步入不規則「盲目」肝切除時代［2］。隨著對肝內管道鑄形研究的深入，逐步揭開了肝臟解剖的神秘面紗，1954年Couinaud提出較完備的肝臟八段法功能解剖，為規則性肝切除奠定了解剖性基礎。規則性肝切除術在20世紀中葉被認為是肝癌惟一獲得根治性治療的手段，然而由於診斷方法落後，外科醫師面臨的絕大多數是大肝癌，能切除者僅佔全部肝癌的5.3%，因為肝功能衰竭導致的手術死亡率卻高達10%~20%，獲得切除的病人5年存活率

肝切除治療肝癌的百年發展歷程可以簡單歸納為：從不規則「盲目」肝切除起步，逐漸過渡至規則性肝切除時代，從保留肝實質的局部肝切除發展到解剖性肝段切除時代。之所以出現上述轉變，主要基於以下三方面：（1）肝臟解剖學和現代醫學影像技術快速發展以及先進的肝臟手術器械的臨床應用，使得以肝段為肝切除基本單位的AR能夠在臨床廣泛開展。（2）肝癌轉移生物學特性的研究進展。肝癌經門靜脈轉移，在肝內形成沿門靜脈系統播散的癌灶，且這些衛星灶多與主瘤位於同一肝段或肝葉。從腫瘤學角度，AR將腫瘤和受累的門靜脈分支整塊移除，理論上符合腫瘤根治的原則。（3）儘管肝硬化背景限制了肝切除範圍，但肝臟儲備功能研究為合理選擇肝切除範圍和術式提供了依據。因此，肝切除治療肝癌的發展歷程體現了AR和NAR的臨床爭議，爭議的焦點在於手術的安全性和徹底性。百年發展歷程提示，綜合評估肝臟儲備功能和腫瘤相關因素，兼顧手術的安全性和徹底性，可能有助於選擇合適的手術切除方式。

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AR和NAR治療肝癌的文獻分析

近年來，較多的文獻報道了AR和NAR治療肝癌的對比性臨床研究。筆者通過檢索PubMed資料庫，收集4篇發表於2011—2012年的Meta分析文獻，對接受AR和NAR治療肝癌病人的預後進行系統性分析［3-6］。4篇Meta分析共納入16032例病人，其中AR組7232例病人、NAR 組8800例病人。納入病人的基線特徵：大多數是單個腫瘤、直徑≤5 cm，切緣＞1 cm，肝功能Child-Pugh A級；多數合併肝硬化、無可視癌栓；NAR組病人肝硬化程度較重、肝臟儲備功能較差且腫瘤相對較小［3-6］。4篇Meta分析結果均顯示，AR組的5年無瘤存活率（disease-free survival，DFS）優於NAR組［3-6］；有2篇Meta分析提示，AR組的5年總存活率（overall survival，OS）優於NAR組，AR能使病人生存獲益更多［4-5］；但也有2篇Meta分析提示，AR組的5年OS與NAR組差異無統計學意義［3，6］。能否降低肝癌切除術後的複發率是AR和NAR治療肝癌對比性研究的重要結果之一。仔細分析4篇Meta分析文獻，有3篇涉及局部複發情況，其中2篇結果提示AR組的局部複發率

總體分析上述4篇Meta分析文獻，對於巴塞羅那肝癌分期（BCLC分期）0期和A期的肝癌病人，如果肝臟儲備功能滿足臨床需要，AR總體效果好於NAR，具體表現在：降低腫瘤殘留率、術後複發率，改善長期生存；且兩種術式治療肝癌的併發症發生情況比較差異無統計學意義。上述研究存在的問題為：（1）4篇Meta分析涉及52項研究，但引用的研究相互之間存在重疊，且所有的文獻均屬於回顧性研究，缺乏隨機對照試驗。（2）鑒於NAR組肝硬化程度較重、肝臟儲備功能較差且腫瘤相對較小等因素，實際臨床研究中對於合併肝硬化且肝臟儲備功能較差的肝癌病人，外科醫師在研究實施中傾向於選擇NAR，以期保留足夠量的肝組織，盡量降低術後肝功能衰竭的風險，影響了對研究結果的客觀界定。（3）系統分析結果彼此之間尚存在一定的差異，可能與研究之間的異質性和所納入因素的不同分布特點有關。因此，高質量的隨機對照臨床試驗是今後臨床發展的方向。

儘管Meta分析的結果總體上支持AR在肝癌中的治療價值，但近年發表的研究對上述結果提出了挑戰，對於單個腫瘤沒有破裂、無可視癌栓，如果切緣達到1 cm，NAR同樣是安全有效的方法，兩種術式之間5年DFS和OS差異無統計學意義［7］。此外，影響肝切除治療肝癌療效的臨床因素中除手術相關因素，還包括腫瘤相關因素和肝臟相關因素［8］。在腫瘤相關因素中，微血管侵犯（MVI）被認為是影響DFS最關鍵的腫瘤相關因素［9］。MVI可視為肝癌早期血管內的播散，與肝癌術後肝內微小轉移和早期複發密切聯繫［10］。有研究顯示，對於合併MVI的肝癌伴肝硬化病人，AR組2年DFS和OS好於NAR組，AR能使該類病人生存獲益更多；而對於無MVI的肝癌伴肝硬化病人，兩種術式之間1、2、3和5年的DFS和OS差異無統計學意義［11］。筆者團隊回顧性分析了150例肝癌伴MVI病人，其中AR組60例、NAR 組90例，兩組術後30 d併發症Clavein分級、病死率差異無統計學意義；AR組OS為46個月，NAR 組OS只有18個月，AR組DFS為38個月，NAR組DFS為12個月。初步研究顯示，對於合併MVI的肝癌，AR在保證手術安全性的基礎上，可以顯著改善病人的預後。因此，臨床對肝切除術式選擇尚須結合腫瘤相關因素，術前影像學疑有腫瘤高侵襲性因素（如MVI），在綜合評估肝臟儲備功能的基礎上，盡量選擇AR。

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中國特色的肝膽外科臨床實踐

根據歐美肝癌臨床實踐指南，早期肝癌是肝切除的適應證［12］。在我國，除早期肝癌外，中晚期肝癌依然是肝切除的適應證。根據中國抗癌協會2008—2009年對全國32家大型專科或綜合醫院的調查，中晚期肝癌占所有肝切除的比例約80%，因此，肝切除治療中晚期肝癌是具有中國肝膽外科特色的臨床實踐。然而，對於中晚期肝癌，選擇AR還是NAR同樣面臨爭議。

根據BCLC分期，多結節肝癌屬於中期肝癌，推薦的標準治療方法是經動脈化療栓塞術（TACE）［13］。近期隨機對照研究證實肝切除治療中期肝癌的療效好於TACE，但對於多結節肝癌究竟選擇AR還是NAR，目前尚不清楚［13］。Wang等［14］將多結節肝癌分為4種類型：A型是多個結節，局限在1個肝段或相鄰的2個肝段；B型是大肝癌，伴衛星結節，分布在3個或3個以上相鄰的肝段；C型是2個或3個結節，分布在不同的肝段；D型是3個以上結節，分布在不同的肝段。A型可以行AR；B、C和D型，結節分布在某一葉，可行AR，如果結節分布在左右兩葉，則建議行NAR。除分型外，肝切除術前肝臟儲備功能精準評估是上述手術方式選擇的基礎。

根據《肝癌合併門靜脈癌栓（PVTT）多學科診治中國專家共識（2016年版）》，外科手術是PVTT病人的治療手段之一［15］。肝癌伴PVTT的手術適應證尚缺乏統一的認識。一般認為，符合下列條件者可行外科手術切除：（1）一般情況良好，無明顯心、肺、腎、腦等重要器官器質性病變。（2）肝功能正常，或僅有輕度損害（Child-Pugh A級），或肝功能分級屬B級，經短期護肝治療後恢復到A級。（3）肝癌局限於肝段或肝葉、無遠處轉移。根據日本肝癌研究組（LCSGJ）制定的PVTT分型，Vp1、Vp2和Vp3型適合手術切除，Vp4型是相對手術適應證；根據Cheng提出的PVTT分型，Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型適合手術切除，Ⅳ型是手術禁忌證 。目前，臨床常用手術方式有以下3種：肝切除術、肝切除+經肝斷面門靜脈取栓術、肝切除+門靜脈主幹切開取栓術。鑒於癌栓絕大多數以原發腫瘤作為基部向門靜脈主幹方向發展，決定了AR有可能達到既切除原發腫瘤又同時清除癌栓的目的。對於合併PVTT的肝癌病人究竟選擇AR還是NAR，臨床依然在探索之中。

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結語

對於肝癌病人，尤其是合併肝硬化的病人，究竟是選擇AR還是NAR，目前臨床存在爭議且尚無明確定論。通過回顧肝切除治療肝癌發展歷程，複習現有文獻探索AR和NAR治療肝癌的現狀，結合中國特色的肝膽外科臨床實踐，筆者認為綜合評估肝臟儲備功能和腫瘤相關因素，兼顧手術的安全性和徹底性，將有助於選擇個體化的手術切除方式。迄今為止，臨床研究雖然取得了階段性的研究成果，但探索永遠在路上，高質量的隨機對照臨床試驗是今後臨床發展的方向。

（參考文獻略）

（2018-02-06收稿）

版權聲明

本文為《中國實用外科雜誌》原創文章。其他媒體、網站、公眾號等如需轉載本文，請聯繫本刊編輯部獲得授權，並在文題下醒目位置註明「原文刊發於《中國實用外科雜誌》，卷（期）：起止頁碼」。謝謝合作！

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