《細胞》子刊：妙啊！骨髓移植後免疫系統重建太慢？科學家發現提前補充點蔗糖或許就能解決｜科學大發現

在剛剛過去的2017年，萬眾矚目的CAR-T療法終於步出臨床，獲得FDA的批准投入了市場，一些棘手的白血病和淋巴瘤患者將會從這個新療法中獲得新生。但是CAR-T的適應症十分有限，大多數罹患血液系統癌症的患者還是需要求助於傳統療法，比如，造血幹細胞移植。

比起造血幹細胞移植，大家更熟悉的叫法應該還是骨髓移植，骨髓是目前移植術中最主要的造血幹細胞來源。在進行移植前，患者要接受致死劑量的放射治療，消滅所有惡性細胞，當然了，免疫系統肯定也會因此受到重創，要等待移植過來的造血幹細胞去修補和重建。

然而，免疫系統的重建不是一朝一夕的事情，此時患者可以說是「門戶大開」，一旦有病原菌入侵，「貧瘠」的免疫系統基本上無力抵抗，這也是移植術後患者死亡的一大原因。所以，醫生往往會在患者進行移植術前開一些抗生素，預防術後的病原菌感染，然而新的問題出現了：抗生素的使用抑制了免疫系統重建的速度！

為什麼會這樣？在《Cell Host＆Microbe》最近發表的一個研究[1]中，紀念斯隆凱特琳癌症中心的Marcel van den Brink博士帶領的研究團隊就表示，這個事兒吧，還是腸道微生物的鍋……不過好在通過小鼠研究，他們還有一個了不得的發現，對於那些被抗生素耽誤了免疫系統重建的小鼠們，在飲水中加入日攝入熱量7%的蔗糖，就能抵消抗生素的影響。

Marcel van den Brink博士

空口無憑，讓我們來看看到底是怎麼一回事吧。腸道微生物對免疫系統有調節作用已經不是什麼新聞了，而且，它們調節的不僅僅是粘膜免疫，對全身免疫的作用也是很強大的[2]。再加上曾有研究發現，移植術後腸道微生物的多樣性低與患者移植相關死亡率高及總體生存率低是具有相關性的[3]。這些證據讓研究人員們合理地猜測，抗生素正是通過影響腸道微生物進而影響了患者免疫系統重建的。

研究人員給小鼠使用了抗生素聯合治療方案：氨苄青黴素+恩諾沙星，為了證明抗生素是通過腸道微生物來影響免疫系統而不是直接影響免疫系統，研究人員準備了一組攜帶β-內醯胺抗性腸道菌群的小鼠，具有β-內醯胺結構的細菌對青黴素及其衍生物、頭孢菌素、碳青黴烯等多種抗生素敏感，那麼這些抗性小鼠自然就對它們不敏感，不會被大量殺死了。

研究人員將這些小鼠的腸道菌群和普通小鼠的腸道菌群通過糞菌移植的方式分別移植給了無菌小鼠，再用抗生素治療5天，然後進行放療和骨髓移植。和研究人員猜測的一樣，與移植了普通菌群的相比，移植了β-內醯胺抗性菌群的小鼠腸道菌群丰度和多樣性沒有發生太大變化，髓系細胞、淋巴細胞和白細胞的水平在移植術後的第14-28天也明顯更高。所以說，抗生素對免疫系統重建的不良影響確實是由腸道微生物導致的。

J：腸道微生物丰度的對比；K：骨髓的細胞數量對比；橫軸從左至右依次為移植普通菌群但不使用抗生素，移植普通菌群且使用抗生素，移植β-內醯胺抗性菌群但不使用抗生素，移植β-內醯胺抗性菌群且使用抗生素

接下來，研究人員還進行了更加細緻的分析，他們發現，在移植術後的28天，儘管骨髓中細胞的總數量減少了50%，但是長周期、短周期造血幹細胞、多能祖細胞（造血幹細胞群體具有功能異質性，這三者均為造血幹細胞，但自我更新和分化潛能略有不同）、共同淋巴樣祖細胞（可分化為T細胞和B細胞）和共同髓系祖細胞（可分化為白細胞、紅細胞以及產生血小板的巨核細胞）都沒有持續減少，但是屬於淋巴細胞的T細胞和B細胞還有屬於髓系細胞的嗜中性粒細胞都減少了。

從這個結果中我們可以看出來，幹細胞和祖細胞的數量基本不受影響，但是由它們分化而成的成熟細胞數量卻減少了，這意味著腸道菌群受損影響了免疫細胞的增殖與分化。

與具有完整腸道菌群的小鼠（左）相比，腸道菌群受損（右）的小鼠同一時間內再生的免疫細胞數量要少得多

在實驗過程中，研究人員突然發現，抗生素組小鼠在移植術後短短一個星期內體重掉了20%，而沒有使用抗生素的對照組只掉了3%，儘管在28天實驗結束時，它們的體重又恢復到了術前水平，但是內臟脂肪相比之下還是明顯減少了。此外，不只是對照組，抗生素抗性菌群小鼠也沒什麼變化，看來，這也是「消滅」了腸道微生物帶來的後果。

根據以前的經驗，內臟脂肪的減少往往是由熱量攝入的減少導致的，於是研究人員轉頭分析了小鼠的排泄物，發現抗生素組小鼠排泄的食物殘渣更多，每天吸收的熱量相對對照組減少了8%。看來，雖然食物攝入量差不多，但是吸收的少了，這大概是腸道微生物不見了，消化功能變弱了導致的。

骨髓移植之後瘦了不是大問題，可以慢慢補回來，可是免疫系統的重建卻不能拖，當然是越快也好。那有什麼辦法能彌補腸道微生物減少帶來的影響呢？上面我們剛說了，小鼠實際吸收的熱量相減少了，巧的是，以前的研究發現，熱量攝入減少對骨髓移植是有影響的，會減少淋巴細胞的數量[4]。既然該用的抗生素不能不用，糞菌移植的方法也不太現實，那就試試從飲食上下手來「補一補」吧。

研究人員在小鼠每天的飲水中加入熱量為0.9kcal（每日攝入總熱量的7%）的蔗糖，蔗糖的補充和抗生素治療同一天開始，和之前的實驗一樣，治療開始5天後再進行放療和骨髓移植。蔗糖的優秀之處在於，它是最常見的碳水化合物來源之一，而且不需要腸道微生物消化，可以被直接吸收，這樣就算腸道微生物減少，蔗糖的吸收也不會受到影響。

雖然只是簡簡單單的補充了點糖，但是效果確實非常明顯。補充了蔗糖的小鼠在骨髓移植後，白細胞、淋巴細胞和胸腺細胞（T細胞的前身）的數量以及內臟脂肪量都與沒有使用抗生素的小鼠持平。而且，這些結果都是建立在腸道微生物的數量和多樣性都尚未恢復的前提下。

對於這個結果，研究的第一作者Anna Staffas博士也表示非常吃驚，她一開始也沒有想到僅僅是這麼簡單的一個方法就可以抵消抗生素帶來的負面影響[5]。

van den Brink博士的實驗室一直致力於造血幹細胞移植的研究，希望能改善患者移植術的預後。去年，他們就發現了骨髓移植後，腸道菌群的變化可能會影響癌症的複發風險[6]，這一次，他們又將微生物與免疫系統的重建聯繫到了一起，並且提出了可能的改善方法。目前，在紀念斯隆凱特琳癌症中心，研究人員們已經在進行一些臨床試驗，測試哪些營養補充能夠改善接受骨髓移植的患者的免疫系統重建[5]，相信在未來，會有許多患者從中受益。

參考資料：

[1] Staffas A, da Silva M B, Slingerland A E, et al. Nutritional Support from the Intestinal Microbiota Improves Hematopoietic Reconstitution after Bone Marrow Transplantation in Mice[J]. Cell Host & Microbe, 2018.

[2] Belkaid Y, Hand T W. Role of the microbiota in immunity and inflammation[J]. Cell, 2014, 157(1): 121-141.

[3] Taur Y, Jenq R R, Perales M A, et al. The effects of intestinal tract bacterial diversity on mortality following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Blood, 2014, 124(7): 1174-1182.

[4] Tang D, Tao S, Chen Z, et al. Dietary restriction improves repopulation but impairs lymphoid differentiation capacity of hematopoietic stem cells in early aging[J]. Journal of Experimental Medicine, 2016, 213(4): 535-553.

[5] https://www.mskcc.org/blog/gut-microbes-help-feed-regrowing-immune-system-after-bone-marrow-transplant

[6] Peled J U, Devlin S M, Staffas A, et al. Intestinal microbiota and relapse after hematopoietic-cell transplantation[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(15): 1650-1659.

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