人為什麼會死亡？背後的原因不是DNA改變，而是……

▎葯明康德/報道

編者按：David Grainger博士是Methuselah Health公司（以下簡稱Methuselah）的首席執行官，他堅信蛋白質穩定性，而不是過去的抗衰老研究所認為的DNA穩定性，是理解人類衰老時鐘的關鍵。

Methuselah是一家位於英國劍橋Barbraham的藥物開發公司，專註於研究蛋白質組不穩定性在與衰老有關的多種人類疾病中的作用。衰老是許多中老年人重大疾病發生的基礎，這些迄今為止藥物治療效果不佳的疾病，是尚未滿足的最大醫療需求。

Methuselah的團隊已經開發了分析平台，可以檢測許多不同蛋白質的翻譯後修飾，開發出鑒定衰老相關疾病發病機制的新靶點的方法。Methuselah由知名的生命科學風投機構Medicxi創立。 除了領導Methuselah 公司，Grainger博士還是Medicxi風投機構的共同創始人之一。

另外，他還參與創立了兩家公司，XO1（2015年被強生收購）和Funxional Therapeutics。Grainger博士在劍橋大學醫學院領導一個國際知名的研究團隊，他在國際著名期刊上發表了80多篇第一作者的論文，包括Nature，Science和Nature Medicine。他還擁有150項授權和申請的專利，同時還是英國心臟基金會轉化獎委員會的主席。

葯明康德最近採訪了Grainger博士，他向我們分享了Methuselah的臨床方向和目標，以及研究延長人類壽命的未來走向。

葯明康德：您如何定義衰老？這是一種疾病嗎？或者是一組特定的疾病？

David Grainger博士：簡單理解，衰老是隨著時間的流逝而發生的特徵變化。就像一瓶上好的紅酒，這些變化可以是積極的，也可以是消極的。從某種意義上說，童年的成長就是衰老——隨著年齡的增長，個體的特徵和能力也在發生變化。但是這種積極的變化通常被稱為「成長」，而「衰老」這個術語，至少對人來說，是特指功能的退化。

幸運的是，有一個更簡單的科學定義：衰老是人口死亡率隨時間的變化，這個變化體現在經典的Gompertz方程中。很簡單，隨著年齡的增長，死亡的幾率就會增加，起初增長率相當緩慢，但到了90歲，人類的死亡率會呈指數級增長。這個公式同時還描述了人類的許多與年齡有關的退行性疾病的發生概率，如糖尿病，骨質疏鬆症或阿茲海默病。

所有衰老背後的生物學的一個簡單問題是，為什麼應該如此？為什麼我們的特徵和能力在數十年內保持一致，然後非常劇烈地下降？編碼蛋白質的DNA基本上保持不變，但我們為什麼會死亡？

在Methuselah，我們認為與年齡相關的疾病，以及最終的死亡，就像同一個基本過程的不同方面——神秘的，到目前為止無法解釋的生物過程導致了Gompertz曲線。我們的使命是理解基礎生物學原理，這樣我們就能夠進行干預，防止與年齡有關的疾病，並最終延長壽命。

葯明康德：您公司的抗衰老技術是什麼？你們如何應用這些技術？

David Grainger博士：我們的技術基於我們的科學創始人Miroslav Radman教授十多年前的一個驚人發現。Radman教授正在研究一種稱為Deinococcus radiodurans的抗輻射細菌，並將其與常見的大腸桿菌暴露於大劑量輻射下進行比較。

▲Miroslav Radman教授(圖片來源：EMBL）

當輻射大於1Gy γ射線時，大腸桿菌的DNA會斷裂，蛋白質被自由基氧化，細菌死亡。有趣的是，抗輻射細菌的DNA也會被1GY的γ輻射破壞，但是這種細菌會想辦法將斷裂的DNA拼接在一起並存活下來。它們能做到這一點的原因是它們的蛋白質能夠抵抗氧化損傷。這告訴我們，蛋白質穩定性，而不是DNA穩定性，是衰老的基本時鐘。

因此，Methuselah成立的目的是開發一個能夠以定量準確的方式尋找受損蛋白質的平台，因此我們可以檢驗衰老（和經典Gompertz曲線）起源於受損蛋白質變異積累的假說。如果我們能夠識別這些積累的受損變異，我們就有機會設計治療方案來預防或移除它們。

我們花了4年時間構建平台，從患有各種年齡相關疾病的患者身上提取生物樣本，以確定阿茲海默病等疾病的發病原因，因為蛋白質水平的損傷並沒有在基因組中編碼，導致傳統的遺傳學方法無法發現這些病因。

葯明康德：你們的技術要實現什麼目標？是為了改善生活質量還是延長平均壽命？

David Grainger博士：最終，我們希望Methuselah能夠延長人類平均壽命。我們相信能夠首次揭示為什麼疾病和死亡的風險會隨年齡呈指數級增長，並且我們相信有辦法減緩衰老的基本時鐘。

這樣做會提高生活質量和平均壽命，因為減緩衰老的基本時鐘將延長疾病發生風險升高之前的時間。這與預防某種疾病癥狀的方法截然不同——預防可能會延長壽命，但是，延長的歲月仍然會受到年齡相關疾病的困擾。

靶向衰老的中心時鐘，幾十年來，甚至幾個世紀以來，一直是抗衰老科學的夢想。但是在過去的五六十年里——可以說是人類歷史上唯一一個有足夠的科學能力來正確理解生物學的時期——聚焦DNA作為衰老中心時鐘使抗衰老研究止步不前。在Methuselah Health，我們稱之為以DNA中心。

通過將這一焦點轉移到蛋白質上，Radman教授已經在該領域取得了巨大的進展。實際上，Methuselah平台就是望遠鏡，它使我們能夠發現蛋白質穩定性及其在衰老中的作用。

葯明康德：什麼是以DNA為中心，為什麼它是你們Methuselah Health的核心主題？

David Grainger博士：我們寫過很多關於誤將DNA作為中心時鐘的報道。遺傳學在幫助我們理解某一類疾病方面非常強大——當DNA的信息產生遺傳錯誤時，疾病由於生物體發育不正常而產生。其中一些疾病可能發生在生命的後期（除了我們通常認為的「成長」之外），但它們共同點在於未能以最佳方式建立有機體。

但是，這些疾病從來沒有在人群中表現出Gompertz動力學特徵——在生命中特定十年里它們的發病率會達到頂峰，如果那時你還沒有患病，就可能永遠也不會患病。這與年齡相關的疾病非常不同，隨著時間的推移，年齡相關疾病的發生概率會不可避免地增加。

由於遺傳學在確定這些「年齡無關」疾病的成因方面取得了成功，科學界認為，年齡相關性疾病也具有相似的或者更複雜的起源，更大範圍的基因研究（最終是整個人類基因組測序）將揭示衰老的基本時鐘。

但是，第一個人類基因組序列發表20年後，我們對生物衰老和與年齡相關疾病背後的機制的理解並沒有進一步發展。

對我們來說，這種可怕的失敗是完全可以理解的。如果你找錯了地方，你可以永遠找不到想要的東西。通過將重點轉移到蛋白質穩定性領域，我們認為已經找到了支撐衰老和年齡相關疾病的核心機制。

葯明康德：您能簡單介紹一下Methuselah的理論嗎？即檢測蛋白質組不穩定性可以幫助解開一些與年齡有關的退行性疾病的奧秘，以及衰老本身的一些機制。

David Grainger博士：蛋白質損傷在很大程度上被忽略是衰老的原因，因為假設只要DNA序列完好無損，就可以輕鬆製作新的蛋白質拷貝。這在絕大多數情況下是正確的，因為受損蛋白質比完好的蛋白質更不穩定。很快，受損的蛋白質會被清除和替換。

但偶爾，受損的蛋白質比完好的蛋白質具有更長的半衰期。現在發生了一些不希望的事情：逐漸地，隨著時間的推移，受損變異體的比例增加，直到它開始影響組織的功能。如果半衰期很長（可能是因為受損的變異體錯誤地未被降解），那麼即使基因序列保持不變，受損蛋白質也可能佔據主要地位。如果以DNA為中心的科學家意識到這種事情的發生是多麼的容易，他們會非常震驚。

我們相信這些長壽命的受損蛋白質（我們稱之為超穩定危險變異體或HSDVs）的積累是年齡相關疾病發展的基礎。通過應用Methuselah平台，我們可以看到HSDVs，從而了解我們需要靶向哪些通路來預防這些疾病。

也許最令人興奮的是，HSDVs也可以解釋Gompertz曲線。如果HSDVs只會達到一個平衡水平（假設恆定的發生率和半衰期），將產生與時間無關的疾病發生率（如DNA突變引起的疾病），但如果HSDVs在蛋白質轉化機制中累積，則可以建立一個反饋迴路。由於受損蛋白質在核糖體中積累，將降低翻譯的保真度，從而產生更多的受損蛋白質。最終，核糖體將會只生產劣質蛋白質。

Methuselah有嚴謹的證據，證明生物衰老的中心時鐘是翻譯的保真度。一旦了解了基本的生物機制，就有機會介入。

葯明康德：你們的商業模式與傳統生物技術或醫藥公司是否有不同？如果有，是什麼區別？

David Grainger博士：沒有。理解衰老與理解任何其他生物過程沒有什麼不同。開發能預防與年齡相關的疾病，甚至延緩衰老的基本生物鐘的干預措施，與開發傳統藥物沒有區別。唯一的區別在於我們在哪裡尋找干預的靶點。

我們最大的問題是我們揭示的核心機制的重要性。完全沒有理由擔心，從Methuselah平台中獲得的洞見會提供預防許多常見疾病的靶點，從動脈粥樣硬化到骨關節炎，從糖尿病到自身免疫，從神經退行性疾病到衰老本身。靶點太多會考驗一家全球化醫藥公司的能力，更不用說小型生物技術公司了。因此，我們的商業模式是與醫藥公司在特定疾病領域建立合作夥伴關係，只要他們能夠幫助我們利用這些新生物學發現。

葯明康德：你們已經建立，或者說希望建立什麼樣的全球合作夥伴關係？

David Grainger博士：Methuselah非常幸運，由著名的大型風險投資公司Verily healthcare創立，擁有強生，葛蘭素史克，諾華和Google Verily風投的投資，以及他們的科學顧問委員會的成員。這些關係和資本支持了我們平台的發展，使我們能夠將Radman教授對細菌的獨到見解轉化為一個統一的模型來解釋人類的生物衰老。

展望未來，我們目前正與多家全球領先的醫藥公司拓展戰略合作關係，為重大疾病尋求預防藥物，我們預計今年晚些時候將宣布這些合作。

葯明康德：您預計抗衰老藥物多久可以上市？

David Grainger博士：在Methuselah開始研究蛋白質穩定性之前，由於不了解生物衰老的基本時鐘以及疾病和死亡的Gompertz動力學曲線背後的原因，這個目標看起來遙不可及，預防年齡相關的退行性疾病都不可期待，更不用說延長壽命。

即使有了Methuselah平台所提供的洞見，我們也必須現實地認識到，發明能預防像阿茲海默病的疾病的藥物需要時間。如果我們提到的新靶點被發現了，可能需要十年時間才能看到第一個藥物被批准上市。不幸的是（從藥物開發的角度來看），與年齡有關的疾病是緩慢地發生，這就增加了臨床試驗的規模和周期，雖然更深入地了解生物學機制有可能發現生物標誌物來簡化藥物開發過程，但是加快新葯上市的速度仍然有限。

最大的獎勵，也是最大的挑戰，將是利用這些洞見來設計一種安全調節（生物）衰老中心時鐘的干預措施。這種藥物可以延緩所有與年齡有關的疾病的風險，使患者獲得多年無疾病的額外生命周期。但是臨床開發的道路將更具挑戰性。Methuselah可能是人類歷史上第一次了解衰老的生物學特性，從而設計出真正的長生不老葯的公司，但即使如此，在未來的20年內，也很難看到這種藥物能夠用到患者身上。

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