絕經激素治療中慎用情況的解讀

如何應對絕經激素治療中慎用情況？

絕經相關激素治療(MHT)是指對卵巢衰退的婦女，在有適應症無禁忌症的前提下，個體化給予低劑量的雌和孕激素藥物治療。對於有子宮者在補充雌激素的同時添加孕激素，稱為雌孕激素治療（EPT）而對無子宮者則採用單純雌激素治療（ET）

絕大多數的婦女在絕經早期使用激素補充治療，其獲益遠遠大於潛在的風險。激素補充治療也是更年期婦女健康生活的一個組成部分。在激素補充治療之前，需做全方面的體格檢查，目的判斷有無適應症、禁忌症和慎用情況。

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MHT的慎用情況

1子宮肌瘤 2子宮內膜異位症 3子宮內膜增生史4尚未控制的糖尿病及嚴重的高血壓 5有血栓形成的傾向6 膽囊疾病、癲癇、偏頭疼、哮喘、高催乳素血症 7系統性紅斑狼瘡 8乳腺良性疾病 9乳腺癌家族史

慎用情況並非禁忌症，可以應用MHT的，但是應用之前和應用過程中，應該諮詢相應的專業專科醫生,共同確定MHT的時機、選擇合適的方案和藥物，同時採取更比常規隨診更為嚴密的隨診措施，監測病情的進展。下面詳細談一談MHT的這9種慎用情況。

1

子宮肌瘤

目前認為子宮肌瘤是性激素依賴的良性腫瘤，絕經後隨著雌激素和孕激素水平的下降，子宮肌瘤生長緩慢，甚至逐漸萎縮，免於手術的治療。

子宮肌瘤體積越小，絕經激素治療後增長的風險越小。有癥狀的圍絕經子宮肌瘤患者，大於5cm 的肌瘤，主張先行肌瘤剔除術，然後再行MHT治療；一般在3cm-5cm之間的無手術指征肌瘤應用MHT時加強隨訪；小於3cm的肌瘤，MHT對其影響不大，可以常規使用。

MHT在開始階段，加用雌激素後，可能使肌瘤的體積稍有增長。但是MHT中雌激素的劑量遠遠低於絕經前自身卵巢產生的雌激素，從理論上講，增長不會超過絕經前水平。所以對於子宮肌瘤問題，做好B超監測隨訪即可

MHT的藥物：建議口服雌激素或替勃龍

根據目前研究結果來看，經皮的雌激素可能促進肌瘤生長，口服雌激素途徑給葯可能比經皮雌激素途徑給葯更安全。在口服激素類藥物中替勃龍對子宮肌瘤的影響最小。這與替勃龍具有可抑制子宮肌瘤生長的雄激素活性有關，其安全性優於其他的雌孕激素治療。

2

子宮內膜異位症

發病機制上不明確，傳統觀點認為子宮內膜異位症與雌激素相關，隨著卵巢功能下降，絕經後病情趨向穩定。對各種患有子宮內膜異位的患者MHT治療，如果使用來月經方案，可造成異位內膜的定期脫落，從而促使異位內膜的生長；

MHT方案和藥物：建議連續聯合方案或替勃龍

手術保留卵巢、自然絕經及使用GnRH-a假絕經患者均可使用MHT，應根據有無殘存病灶個體化評估。

無論有無子宮，一般採用連續聯合方案或替勃龍，不建議使用周期序貫療法，應使用最低有效的劑量。

對於手術切除子宮絕經的子宮內膜異位症患者，術後仍可能存在異位內膜殘留，MHT中單純雌激素方案可能導致疾病的複發。故建議對已經切除子宮的子宮內膜異位症的患者，在MHT的前兩年，也需要添加孕激素的連續聯合方案或替勃龍。

3

子宮內膜增生

子宮內膜增生是指子宮內膜腺體的不規則增殖，同時伴有腺體、間質比例增加的病理改變。

2014年WHO把子宮內膜增生分為兩類：一類是無不典型性的子宮內膜增生，其在20年內進展為子宮內膜癌的風險低於5%；一類是子宮內膜不典型增生，伴發內膜癌的可能性高達40%-50%。

子宮內膜不典型增生可能伴有潛在的、未發現的惡性病變。這部分病人出現絕經癥狀時，不能進行MHT，首選手術行子宮切除術。

而無不典型的子宮內膜增生不是MHT禁忌症，當這部分人群出現嚴重的更年期癥狀時可以MHT治療。

針對無不典型子宮內膜增生未治療的患者，需先行恰當的治療，直到完全逆轉。

MHT方案和藥物：建議連續聯合方案

雌激素聯合LNG-IUS

連續聯合MHT方案引起子宮內膜增生的風險較低。

採用周期序貫方案者，發現子宮內膜增生時，停葯後，內膜增生或可獲得緩解，如果希望繼續MHT，建議改為連續聯合方案，或者採用雌激素聯合使用LNG-IUS，其安全性更好。保證持續攝入的孕激素來拮抗雌激素，保護子宮內膜防止其病變。

應用連續聯合MHT方案發現子宮內膜增生後，重新評估其繼續MHT的必要性。

使用MHT治療過程中發生內膜增生也使用孕激素治療使內膜增生獲得緩解，所有患者均應密切隨訪，必要時行診刮送病理。

4

尚未控制的糖尿病及嚴重的高血壓

需要明確說明一下MHT不是降壓，降血脂，降糖藥物。糖尿病、高血壓、高血脂是內科疾病中代謝性疾病。研究表明：在MHT治療中，雌激素不但對這些疾病有預防作用，而且有穩定血壓，血糖控制，改善脂肪的向心性分布。當合併代這些謝性疾病時，應在治療內科疾病後，再給與MHT治療。

糖尿病MHT的藥物:建議選經皮吸收的雌激素

絕經後婦女易發生糖耐量降低，高胰島素血症和胰島素抵抗，從而導致2型糖尿病發生率的增加。

雌激素可以改善胰島素抵抗，提高糖耐量，有助於血糖的控制。減少或延緩發展為2型糖尿病的風險，但不提倡MHT用於預防2型糖尿病。

已經患糖尿病的絕經婦女，若血糖控制不佳，應建議內科會診積極治療，慎重評價MHT的利與弊。

經皮吸收的雌激素能更大程度減少糖尿病的發展，尤其在絕經10年內收益更明顯。

糖尿病的患者CHD風險高，應用MHT需要加強監護。需用對血脂影響小的孕激素。

女性高血壓發生與絕經有一定的關係，在進行MHT的女性，治療前一定要測量一下血壓，使用過程中也要特別注意血壓的變化。如果病人血壓很高，一定要建議先去看內科，等控制了血壓後再考慮MHT治療。

高血壓MHT的藥物：建議選經皮吸收的雌激素

孕激素選地屈孕酮或屈螺酮

高血壓不是MHT的禁忌症，但需警惕嚴重高血壓患者合併心血管病變，需增加用藥前對心血管的檢查評價。

需要長期用藥的女性，藥物選用要兼顧血壓，選擇無水鈉瀦留副作用或此副作用較小的孕激素，如地屈孕酮或具有抗鹽皮質激素活性的屈螺酮。

5

有血栓形成的傾向

所有絕經後婦女開始MHT之前，要對血栓形成的相關的風險因素和血管血栓栓塞病史及家族史進行詳細的了解和評價；具有陽性病史者建議專科就診諮詢，必要時行易栓症的相關篩查。最近六個月內，患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病的，不宜進行MHT。

MHT的藥物：建議選經皮吸收的雌激素

口服雌二醇需經肝臟首過效應，對凝血功能產生影響，對於個人有血栓病史、肥胖、高血壓、糖尿病、血脂高、骨折等行動不便的更年期患者而言，MHT時血栓發生風險較高，推薦選用經皮雌激素而非口服用藥。建議選經皮吸收的雌激素可以規避血栓的風險。

6

膽囊疾病 癲癇 偏頭疼 哮喘 高催乳素血症

女性的膽囊疾病發生率高於男性，可能是雌激素可以增加了膽汁膽固醇的濃度，促進了膽結石的形成。對已患有膽囊結石的患者，用藥前要評估利與弊，利大於弊的情況下可以MHT，注意隨訪。

膽囊疾病MHT的藥物：建議選經皮吸收的雌激素

目前認為經皮雌激素不增加膽汁膽固醇飽和度，可避免肝臟的過效應，從而降低膽囊結石的風險。

圍絕經期癲癇的發作頻率增加。雌激素有強大的促抽搐作用，孕激素能抑制抽搐。MHT治療可能增加癲癇的發作的風險。如圍絕經癥狀嚴重，需要時可使用最低有效的雌激素補充。

癲癇 偏頭疼MHT的藥物：建議使用最低有效劑量

圍絕經期雌激素水平波動改變時，易發生偏頭疼，這是圍絕經期婦女就診的常見原因，必須謹慎評價腦卒中的風險，可去神經科會診，排除了腦部疾病後，考慮小劑量的MHT，盡量避免激素的波動，並注意病情變化隨診。啟用MHT前需要知情同意，選擇最低有效劑量的MHT。

哮喘MHT方案和藥物：建議連續聯合方案

經皮吸收的雌激素

圍絕經期可能是哮喘發作的相對危險期，絕經後婦女哮喘發病率較低，目前研究結論並不一致。經皮、連續聯合方案的激素補充治療安全性更高。

高泌乳素血症MHT的藥物：建議使用最低有效劑量

MHT可使泌乳素水平升高，在非肥胖患者中更顯著。

動物實驗發現大劑量的雌激素誘發垂體泌乳素分泌細胞增殖和腫瘤的形成，引起高泌乳素血症。但病例對照研究未發現治療量雌激素與泌乳素瘤的增加相關。鑒於證據的缺乏，建議在明確適應症，無禁忌症的情況下，高泌乳素血症的患者採取最低有效劑量的進行MHT治療。密切隨訪，定期複查泌乳素，必要時進行垂體影像學檢查。

7

系統性紅斑狼瘡

由於疾病的原因，發生血管舒縮癥狀和骨質疏鬆的情況比健康女性嚴重，在啟用 MHT前與專科評價疾病活動性，嚴格掌握適應症，充分知情同意。

MHT的藥物：建議選經皮吸收的雌激素

系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，MHT不宜用於狼瘡疾病活動、高滴度抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物濃度或有血栓栓塞病史的患者。

系統性紅斑狼瘡病情穩定期可以MHT治療。雌激素在系統性紅斑狼瘡可能起著重要的作用，嚴重的併發症是血栓的形成。經皮的雌激素可以減輕血栓的風險

8

乳腺良性疾病

常見的乳腺良性病變包括乳腺纖維囊性病、脂肪壞死、導管內乳頭狀瘤。乳腺纖維囊性病及脂肪壞死沒有惡變的風險，可以放心的應用MHT。而導管內乳頭狀瘤有一定的惡變風險，應在乳腺外科會診後決定是否開展MHT，必要時手術切除。

乳腺增生是一種癥狀不是一種疾病，影像檢查提示的乳腺增生並非病理性改變，MHT對其無明確影響。組織學診斷的乳腺增生，尤其非典型增生，需要專科醫生是否可以MHT。

MHT的藥物:建議選經皮的雌激素

減少孕激素劑量或替勃龍

外源性雌孕激素對乳腺都有影響，雌孕激素可促進乳腺乳腺細胞的生長增殖。口服的雌孕激素顯著增加乳腺密度和脹痛的發生率。經常有乳腺增生的患者，MHT時乳腺脹痛明顯，對乳腺良性疾病的患者，替勃龍不增加乳腺密度和脹痛的發生。經皮的雌激素對乳腺無顯著作用。

9

乳腺癌家族史

絕經激素治療對乳腺癌的風險是很小的。乳腺癌的發生與藥物配伍中的孕激素有關。研究表明用合成的孕激素5年以上，乳腺癌的風險增加。用天然的黃體酮酮或地屈孕酮，乳腺癌的風險並沒有增加。在MHT中孕激素的選擇對乳腺癌的風險至關重要，黃體酮或地屈孕酮是最好的選擇。

MHT的藥物：建議選天然的孕激素或替勃龍

有乳腺癌家族史的婦女必須評價患乳腺癌的風險。大多乳腺癌是散發的，無家族聚集性。乳腺癌高危因素不但包括家族史，還與初產遲，未生育，絕經晚，肥胖，高脂飲食，良性乳腺疾病有關，所以僅有單一因素乳腺癌家族史是MHT慎用情況不是禁忌症。

綜上所述，以上9種情況是MHT慎用情況並非禁忌症，只要利大於弊是可以絕經激素治療的。也許隨著對疾病認識加深和對藥物的發展，這些慎用情況在將來可能是激素補充治療的適應症或禁忌症。

專家簡介

任永梅，副主任醫師，現就職於遼寧省葫蘆島市婦幼保健院。中國醫藥教育協會生殖內分泌專業委員會更年期教育培訓中心委員。遼寧省中西醫結合學會生殖醫學專業委員會委員。曾在國家級學術刊物上發表論文數篇，獲優秀論文科技成果等各種獎項

專業特長：從事婦產科臨床工作二十餘年，積累了豐富的臨床經驗，尤其擅長治療女性不孕不育症和婦科內分泌疾病。

擔任中國婦產科在線內分泌微信群管理員，耐心解答同道們提出的問題，與大家一起學習交流，傳播婦科內分泌知識。

參考文獻：婦科內分泌講座精要 郁琦 陳蓉主編

絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南2012版

絕經相關激素補充治療的規範診療流程

子宮內膜增生管理指南：2016英國皇家婦產科醫師學院（RCOG）英國婦科內鏡學會（BSGE）指南

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