《Nature》近10年顛覆性記憶研究：從融合到操縱記憶，人類從未如此接近過真相

每一段記憶都在大腦中留下了印記，研究人員正在研究這些印記的模樣。

看過《神探夏洛克》的觀眾，一定對這一幕有印象：一個女人在太平間里與著名高冷偵探夏洛克調情。有些人認為福爾摩斯（Sherlock Holmes）粗魯無禮，而另外一些人則認為他對這個女人的情意視而不見。

圖 | Helen Shen

這是普通人關注的地方。但是對於約翰霍普金斯大學的認知神經學家賈尼斯·陳（Janice Chen）來說，她有新的關注點：在 fMRI 功能性磁共振的輔助下，她觀察並描述了人們在觀看此電視劇第一集時的腦部活動。

其中，她觀察到一些奇怪的事情：當不同的人回顧所看到的同一場景時，儘管他們對劇中的同一場景有著不同解讀，但他們大腦的產生活動模式非常相似。

事實上，認知神經學家們正在應用日益先進的技術來研究人的記憶。近年來，包括陳在內，越來越多的研究人員開始通過腦成像來確定在創造和回顧特定記憶時所涉及的腦活動模式。

過去十年來，人類在神經科學方面的強大技術創新使人們有能力揭露記憶形成的秘密：例如，運用標記活躍神經元技術，一些團隊已經找到了特定的腦迴路，這些腦迴路與嚙齒動物痛苦刺激的記憶相關；而對人類的研究已經發現了特定回憶的特徵，揭示了大腦如何管理並連接記憶，以幫助回憶。

回顧近十年的神經科學發展，我們會發現，人類從未如此逼近記憶的終極奧秘。以下為《Nature》官網近期刊登的近十年的神經科學發展關鍵研究，內容經過了基於原意的刪改：

一、尋找「記憶印跡」

很久以前，人們就開始捕捉到單一記憶的物理痕迹，即「記憶印跡」。美國心理學家卡爾·拉什利（Karl Lashley）是最初的「尋跡者」之一。他的大部分職業生涯也都貢獻給了這一研究。

他的工作始於 1916 年。當時，他在訓練大鼠通過一個簡單的迷宮，然後破壞其大腦皮層的不同位置，再把大鼠放入迷宮中。這些破壞似乎都沒有讓大鼠忘記如何走出迷宮。但是，年復一年，大鼠對迷宮的記憶的物理位置仍然難以捉摸。

之後的事實證明，記憶印跡十分分散，並不能歸到任何一個具體的大腦區域。不同類型的記憶涉及的區域也不相同。而拉什利很大程度上忽略了許多對記憶編碼和檢索很重要的結構，如位於大腦皮層外的海馬體。

現代神經科學家認為，特定的經歷會激活一組特定的細胞，改變他們的基因表達，建立全新的聯繫，改變現有細胞聯繫的強度——記憶由此完成存儲。而當這些細胞再次激活，重演與過去經歷相聯繫的細胞活動，回憶就產生了。

以上是記憶理論上的基本框架和原則。不過，要驗證特定的神經元如何存儲和讀取特定的信息，難度很大。近幾年神經科學家們掌握了標記、激活和沉默特定動物神經元的新興技術，才能定位組成單個記憶的神經元。

科學家 Sheena Josselyn 也嘗試過解決這個難題。她的研究主要就是捕捉小鼠的記憶印跡神經元。2009 年，她和她的團隊提高了杏仁核的關鍵記憶蛋白CREB的水平，CREB是一種與記憶相關的關鍵蛋白，而杏仁體則參與處理恐懼這種情感。她們還觀察到，當小鼠發現了足部電擊與音調之間的恐懼聯繫後，這些神經元特別容易激活，她後來回憶道。研究人員推測，如果這些 CREB 增加的細胞是恐懼記憶印跡的基本組成部分，那麼消除它們將消除與音調相關的記憶，進而消除動物的恐懼。

因此，該團隊用毒素來殺死 CREB 增加的神經元，而這些動物也就永遠遺忘了上述恐懼。

幾個月後，洛杉磯加利福尼亞大學的艾西諾·席爾瓦（Alcino Silva）小組取得了相似的結果，通過生物化學抑制 CREB 水平過高的神經元來抑制小鼠的恐懼記憶。在這個過程中，他們還發現，在任何時候，含有 CREB 的細胞都比其鄰近細胞更容易激活，因為它們時刻準備著記錄獲取的經歷。「與此同時，我們的實驗室發現了一些全新的東西——那就是細胞成為記憶印跡的一部分所要遵循的規則，」席爾瓦說，

二、產生記憶

但是，上述的這些記憶抑制研究只勾勒出記憶印跡的一半，記憶印記的另一部分內容就是能不能根據需求產生記憶。

2012 年，麻省理工學院的利根川進（Susumu Tonegawa）小組報告稱，他們已經創建了一個可以做到這一點的系統。

通過遺傳操作小鼠的腦細胞，研究人員可以用光敏蛋白標記活躍神經元。他們把海馬體內（記憶處理的重要區域）的神經元定位目標。啟動標記系統後，科學家們給這些動物施加電擊。對點擊作出反應的神經元產生了光響應蛋白，使研究人員能夠挑出構成記憶的細胞。然後，他們使用激光觸發這些神經元，激發小鼠的不愉快的記憶。

在跟蹤研究中，利根川進的研究小組將老鼠放在一個新的籠子里，進行足部電擊，同時重新激活形成「安全」籠的記憶印跡的神經元。當老鼠回到安全的籠子時，他們嚇得僵住了。這表明恐懼的記憶被錯誤地與安全區關聯起來了。其他團隊的工作則表明，可以使用類似的技術來標記並阻止給定的記憶。

席爾瓦說，各團隊的工作集合構成了一個強有力的論據，那就是：記憶的生理痕迹（或至少是這個痕迹的關鍵組成部分）可以被固定在特定的神經元上。儘管如此，海馬體或杏仁核的一部分神經元只是足部電擊恐懼記憶印跡的一小部分，它還涉及環境、氣味、聲音等無數其他感覺。「可能涉及 10-30 個不同的大腦區域，不過這只是一個瘋狂的猜測。」席爾瓦說。

三、勾勒記憶的輪廓

得益於人類大腦成像技術的進步，研究人員開始能夠縮小範圍並查看構成記憶印跡的大腦活動。作為應用最為廣泛的技術，功能性磁共振成像 (fMRI) 雖然不能解決單個神經元的問題，但是它可以顯示跨不同腦區的活動斑點。

通常情況下，科學家們會用 fMRI 來挑選出對各種任務反應最強烈的區域。但近年來，不少強有力的分析揭示了人們回憶特定經歷時所出現的大腦活動的獨特模式或特徵。

「這是認知神經科學領域最重要的革命之一。」費城賓夕法尼亞大學神經科學家邁克爾·卡哈納（Michael Kahana）說。

除了 fMRI，多體素模式分析（MVPA）技術的發展同樣促成了這一革命。這項技術也被稱為腦解碼。通過將 fMRI 數據輸入計算機演算法，該演算法會自動學習與特定想法或經驗相關的神經模式。

2005 年，當時還是一名畢業生的肖恩·波林（Sean Polyn，田納西州那什維爾范德堡大學的神經科學家）幫助開展了首次將 MVPA 應用於人類記憶的開創性研究。在他的實驗中，志願者觀看了名人、地點和普通物體的圖片。研究人員利用這段時間收集的 fMRI 數據，設計了一個計算機程序來確定與觀看這些類別相關的活動模式。

隨後，當受試者躺在掃描儀中並羅列他們能記住的所有圖片時，特定類別的神經特徵會在每次反應前的幾秒鐘出現。例如，說出名人的名字前，「名人」的活動模式會出現，其包括激活面部處理的皮層區域。這是當人們檢索一個特定的記憶時，其大腦重新審視編碼信息時狀態的最直接的證據。

「這是一個非常重要的論文，」賈尼斯·陳說。「我相信我的工作後繼有人了。」賈尼斯·陳等人進一步提高了技術水平，以此來更高精確地解碼記憶。

在《神探夏洛克》研究的案例中，陳研究員的小組發現，在開幕的 50 個場景中，大腦活動模式可以彼此清楚地區分開來。這些模式非常具體，並且區分了不包括福爾摩斯的、室內的、戶外的場景。

在海馬體附近的幾個高級信息加工中心內（如後內側皮層），研究人員看到相同的場景觀察模式，每個人後來都敘述了這一事件——儘管人們描述的具體場景不同。他們甚至在那些從來沒有看過這個電視劇的人身上也觀察過類似的大腦活動。這些人雖然從來沒有看過這個電視劇，但是他們聽到過其他人的講述。

「讓人驚喜的是，當不同的人記憶相同的場景，並用自己的語言描述他們的記憶時，我們看到了相同的特徵。」賈尼斯·陳說。結果表明，即使在處理記憶、概念和複雜認知的高階區域，人類的大腦組織活動也比想像中的更為相似。

四、融合記憶

由於新技術能讓我們得以一瞥記憶印跡的真面目，研究人員不僅可以開始研究個體記憶如何形成，還可以探究是記憶如何相互作用並隨著時間而改變的。

紐約大學的神經科學家萊拉·迪維奇（Lila Davachi）運用 MVPA 來研究大腦如何分類重疊內容的記憶。

2017 年，她與她實驗室的研究生亞莉克莎·湯普瑞（Alexa Tompary）進行了一項研究。研究過程中，迪維奇向志願者展示了 128 張物品照片。它們每個都與四個場景中的一個相配對——比如海灘與杯子同時出現，然後與鍵盤同時出現；城市景觀與雨傘搭配出現等等。每個物品只出現在一個場景中，但同一場景可與許多不同的物品搭配出現。

一開始，當志願者將物品與相應的場景相匹配時，每個對象引發的大腦活動模式不盡相同。但是一個星期之後，在志願者回憶這項任務期間，對於配對在同一場景的物品，其神經模式變得相似了。大腦根據共同的場景信息重組了記憶。「這種聚類可能代表了學習信息『要點』的開始。」迪維奇說。

而根據德克薩斯大學奧斯汀分校的神經科學家艾利遜·普雷斯頓（Alison Preston）的研究，聚類相關的記憶也可以幫助人們使用先前的知識來學習新的東西。

普雷斯頓的研究小組在 2012 年的一項研究中發現，當有些人看到一對圖像（如籃球和馬），後來又看到另一組與上組有共同物品的圖片（如馬和湖）的時候，他們的大腦重新激活了與第一對相關的模式。這種重新激活似乎將這些相關的圖像對綁定在一起；在學習過程中，表現出這種效果的人們更好地認識到兩個沒有出現在一起的圖像（在這種情況下，籃球和湖）之間暗含的聯繫。

「大腦正在建立的聯繫超越了我們直接觀察的信息和知識」，普雷斯頓解釋道。

這個過程對許多日常活動很有幫助，例如通過推斷幾個已知地標之間的空間關係，從而在不熟悉的環境找到路。能夠聯想到相關的信息來形成新的想法，對於創造力或想像未來的場景也很重要。

在後續研究中，普雷斯頓已經開始探索記憶鏈接背後的機制，並發現相關的記憶，特別是接連獲得的記憶，可以整合為一個代表。席爾瓦的研究也與其不謀而合。他發現小鼠也傾向於將兩個接連形成的記憶聯繫起來。

2016 年，席爾瓦的研究小組觀察到，當小鼠在一個籠子里學會了害怕足部電擊時，這些小鼠也開始對幾個小時前去過的沒有危險的籠子表現出恐懼。研究人員表示，編碼記憶的神經元在學習後至少五個小時內仍然保持興奮，由此可能誕生部分重疊的記憶印跡。事實上，在標記活躍的神經元時，席爾瓦的研究小組發現，許多細胞都參與了小鼠對於安全和不安全籠子的記憶。

這些研究發現了可以把足部電機和籠子兩個不同的記憶聯繫到一起，形成成體想法的神經生物學機制。

「我們的記憶不只是信息口袋或是信息孤島，」喬思林說。「實際上，我們構建了概念，並且將它們之間的共同線索聯繫在一起。」

然而，記憶這種靈活性的代價可能是形成錯誤或不完整的記憶：由於對另一隻籠子恐怖的記憶還未散去，新的記憶就緊接著疊加進來，席爾瓦的小鼠開始害怕沒有危險的籠子。將單個經歷拓展為抽象的概念和新的想法時，有可能會失去記憶中的某些細節。而當人們找回個人的記憶時，這些可能會變得相互聯繫或混亂不堪。

「記憶不是一個穩定的現象，」普雷斯頓說。

現在，研究人員想探索具體回憶是如何隨著時間的推移而演變的，以及如何在檢索時對其進行改造、扭曲甚至重塑。由於能夠識別和操縱動物中的個體記憶印跡神經元，科學家希望能夠提升他們關於細胞存儲和提供信息方式的理論——這些理論目前很難測試。

「這些理論是古老而直觀的，但我們並不知道它們背後的機制。」普雷斯頓說。特別是，通過精確定位給定記憶所必需的個體神經元，科學家可以更詳細地研究關鍵神經元獲取、檢索和丟失信息的細胞過程。

「我們現在正處於一個黃金時代，」喬思林說，「我們擁有的所有技術已經可以用來探索一些留存久遠的問題。」

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