EASL2018：Alnylam RNAi/疫苗聯合療法或具功能性治癒慢乙肝潛能

有研究發現乙型肝炎病毒（HBV）持續存在與由於高HBV抗原負荷導致無法形成有效的病毒特異性T細胞應答相關。德國學者跟 Alnylam 公司合作評估了穩定的肝靶向siRNA對於（i）抑制HBV基因表達，（ii）自發恢復HBV特異性B細胞和T細胞應答或（iii）治療性疫苗接種後的能力。相關研究結果公布在2018歐洲肝病學會年會（EASL2018）上。

腺相關病毒（AAV）-HBV載體轉導的高病毒血症HBV轉基因或C57/Bl6小鼠使用核苷類似物恩替卡韋（ETV），表達shRNA的AAV（AAVshHBV）或N-乙醯半乳糖胺（GalNAc）偶聯的siRNAs進行治療。在用HBV核心（HBc）和表面（HBs）蛋白初免疫和改良的安卡拉病毒（MVA）- 加強免疫（TherVacB）進行治療性接種後監測B細胞和T細胞免疫。

每月一次的 RNAi 皮下注射 3mg / kg GalNAc-siRNA 或1×1011 geq AAV-shHBV 靜脈注射，血清HBsAg 和 HBV DNA 被抑制大約 2-3log10 和 HBeAg 被抑制大於 1 log10。

ETV將病毒血症減少了4 log10，但抗原水平保持不變。 TherVacB 誘導HBV特異性B細胞免疫和CD4 T細胞應答獨立於抗原水平，但HBV特異性CD8 T細胞應答僅在RNAi用藥後抗原水平降低的動物中觀察到。

CD8 T細胞應答的誘導與肝臟中HBV複製的抑制一致降至通過Southern印跡或PCR檢測不到的水平。

為評估RNAi /疫苗接種的聯合療法能否可以實現對HBV複製的長期控制和功能性治癒，C57 / Bl6小鼠用2x1011 geq AAV-HBV轉導以建立高滴度，持續的HBV複製。

使用3個月劑量的GalNAc-siRNAs隨後使用TherVacB進行治療性疫苗接種，分別使 HBsAg 和 HBeAg 降低 5 和 4 log10 的水平直接低於檢測下限，並引發血清學轉換出現抗HBs和抗HBe。

在最後一次siRNA劑量後，HBV複製的控制維持超過5個月。接種疫苗開始後觀察到輕微但長期的ALT升高，直至siRNA效應停止。這表明，通過減少抗原表達，siRNA療法可以減輕CD8T細胞對肝細胞的殺傷，從而可以減輕肝損傷。

研究人員在結論中寫道，我們為慢性乙肝病毒感染開發出了一種 RNAi/疫苗組合療法，經過有限的治療，在慢性乙肝病毒感染小鼠模型的臨床前研究中實現長期的功能性治癒，提示這種療法具有巨大的臨床轉化潛力。

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