中科大吳緬教授課題組在長非編碼RNA維護基因組穩定的研究中取得新成果

2018年3月28日，我校吳緬教授研究組和澳大利亞紐卡斯爾大學張旭東教授合作，在國際著名學術期刊《自然-細胞生物學》（Nature Cell Biology）在線發表題為「GUARDIN is a p53-responsive long noncoding RNA that is essential for genomic stability」的研究論文。

GUARDIN 維護基因組穩定的功能示意圖

基因組穩定性的維持是一切生命活動的基礎，多種外源和內源因素產生的DNA損傷和複製應激，構成了基因組不穩定的主要來源。有最新的研究指出: 人類腫瘤的發生中有高達三分之二的因數要歸咎於DNA修復的失調。著名的腫瘤抑制因子p53能夠參與DNA修復和維護基因組的穩定，從而抑制腫瘤的形成。長非編碼RNA是近年來生命科學領域研究的熱點分子，它介導了細胞內各個方面的生物學功能。但是, 是否存在長非編碼RNA參與DNA修復和維持基因組穩定，如果存在，它又是如何介導了腫瘤抑制因子p53的DNA修復功能，這些問題的答案迄今仍然不是很清楚。

吳緬研究組發現，受p53調控的長非編碼RNA GUARDIN（這個RNA由我們實驗室命名，含義是指它像衛士一樣護衛基因組的完整），不管在生理穩態或在遭遇毒性應激的條件下，都能參與維護基因組的穩定。GUARDIN同時通過兩種機制發揮這種維護作用：1）GUARDIN作為「海綿分子（sponge molecule）」吸附微小RNA 23a （miRNA-23a），促進端粒重複序列結合因子2（TRF2）的表達以此來維持染色體末端結構的完整性；2）GUARDIN可以作為「分子支架」增加BRCA1（乳腺癌1號基因）的穩定性，而BRCA1是基因組雙鏈斷裂的修復酶；具體分子機制是GUARDIN可以作為一個支架促進BRCA1與BARD1（BRCA1相關的RING結構域蛋白1）的結合而穩定BRCA1，維持細胞的DNA修復能力。去除GUARDIN表達後會觸發細胞凋亡和衰老，同時當GUARDIN表達被抑制後，腫瘤細胞對於靶向DNA損傷的化療藥物（例如Olaparib，一種PARP抑製劑）敏感性會增加，移植瘤的生長被抑制，這意味著GUARDIN具有潛在的抑癌效應，可能成為癌症臨床藥物治療的潛在靶標。

中科大吳緬教授和澳大利亞紐卡斯爾大學張旭東教授是本文的共同通訊作者，吳緬實驗室已經畢業的胡汪來、金雷和徐安為該論文的共同第一作者。該研究得到了基金委、科技部和中科院的基金資助。

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