同時感染病菌，為何不同機體生病卻有早有晚？

在接觸一些疾病的病原體之後，為什麼有些人比其他人更早患病？答案可能反映了細胞通過組織擴散的統計學原理。

1914年3月下旬，一場傳染病在加州漢福德鎮蔓延。最初，有幾個人生病了。而在接下來的一個月里，又有將近100人生病——嘔吐並伴有發燒，血液化驗表明他們患了傷寒。結果發現，所有這些患者都是在同一天接觸病原體的。在3月17日的教會午餐和晚餐上，他們吃了一名被疫情報告稱為「x夫人」的女士提供的食物。調查人員發現，她是傷寒病原體的攜帶者，儘管據她所知，她從未有過傷寒的癥狀。在某種程度上，流行病學家越來越多地研究無癥狀攜帶者是如何傳播疾病的，而類似於20世紀早期紐約臭名昭著的「傷寒瑪麗」，這只是另一個案例，但同時它也提出一個有趣的問題：如果鎮上的人都是在同一時刻接觸到病原體，那麼為什麼病人患病所需的時間有如此大的差別呢？

這個問題早已滲透在醫學文獻的字裡行間——疾病的潛伏期。1950年，流行病學家菲利普?薩爾特韋爾（Philip Sartwell）回顧了這些文獻，其中包括1914年傷寒疫情的報告。他還指出，包括小兒麻痹症、瘧疾和水痘等，很多疾病的潛伏期似乎也有類似的規律。它們並未像人們所預料的那樣遵循正態分布，即造成差異的原因在人群中是有規律分布的，我們稱之為鐘形曲線。相反，這些疾病潛伏期的圖表通常有一個指向右端的長尾，表明很多患者從接觸病原體到患病中間有一個相當長的時間間隔。而且這些分布通常看起來是所謂的「對數正態」，比如當被繪製的數據是乘法而非加法的結果時，就可能會出現對數正態分布。這似乎是這些疾病的一種奇怪的共性，但從生物學的意義上來說，這些疾病之間幾乎沒有任何關係。

從表面上看，有些人在接觸病原體一天之內就會生病，而另一些人則需要數周的時間，這似乎與個人免疫系統的差異有關。通常引起喉嚨沙啞或鼻塞的不是病原體本身，而是免疫系統產生的大量分子在對抗入侵病原體。我們也不會得到等量的病原體：觸摸門把手讓你接觸到的病原體可能會多得讓你打噴嚏，也可能會少得讓你沒有任何癥狀。但這些都是定性的解釋，不一定能產生我們觀測到的分布狀況。如果我們能理解為什麼會出現這種情況，也許我們就能戰勝疾病。

目前，兩位數學家和一名醫學家致力於研究病變細胞如何接管健康細胞網路的動態，他們發現，依賴幾何結構和幾率的數學模型確實能夠產生這樣的分布。他們並非始於對傳染病的關注——他們的模型開始於思考腫瘤細胞擴散的方式——但他們覺得，這可能會激發一些新的想法，從而解釋傳染病潛伏期呈現對數正態分布的原因。

將他們的模型應用於傳染病的潛伏期可能有些牽強：它的細節與很多病原體的生物學特性並不十分相符。他們的研究工作表明，從數學檢驗的角度來說，目前關於潛伏期分布的觀點並不總是成立的。

克利夫蘭醫學中心的放射腫瘤科專家及數學生物學家雅各布?斯科特（Jacob Scott）表示，他和論文的兩位合著者最初是在考慮癌症是如何通過組織擴散的。在實驗中，引發癌症的誘因是已知的，但癥狀出現的時間卻呈現對數正態分布，而不是鐘形曲線。他們想知道組織的幾何結構是否能提供線索。斯科特說：「從空間角度研究腫瘤非常困難，我們剛剛開始觸及表面——如何以一種合理的方式研究這個問題。」因此他們建立一個模型來探索這個問題。

要了解他們的模型，可以想像有數百個細胞聚集在一起。每個細胞都接觸到它的相鄰細胞，每個相鄰細胞又都接觸到它自己的相鄰細胞，從而形成一種網路。當任何細胞死亡時，它的一個相鄰細胞就會進行自我複製來填補空白。

現在想像一個入侵的細胞到達現場。當宿主細胞死亡時，鄰近的宿主細胞和入侵者就會相互競爭，趕在對手之前通過自我複製填滿空缺。入侵者佔領整個網路所需的時間取決於它們在佔領空缺方面的能力（以及其他一些參數）。如果你反覆運行這個場景，並繪製出入侵者完成佔領所需的不同時間，你就會得到一個類似於對數正態分布的曲線。

這種分布的形成有幾個原因。當入侵者比宿主細胞強大得多的時候，比如在侵襲性癌症中，入侵者很快就會佔領相當大的比重，但隨後又遇到了問題：它們僅存的相鄰細胞通常是其他侵入細胞，而不是宿主。由於剩下的宿主細胞數量很少，入侵者的擴散速度急劇減緩。然後，它們花了相當長的時間才找到最後一個宿主細胞，從而在分布圖表中產生了向右傾斜的長尾。

即使宿主細胞和入侵細胞勢均力敵，它們對於空間的競爭是隨機決定的，研究人員還是發現有時入侵者最終會佔上風。而完成時間也會沿著近似於對數正態分布曲線呈下降趨勢。研究結果表明，這種分布可以源於簡單而普遍的事實——細胞在空間中彼此存在，而入侵者在擴散時必須克服這種排列方式。

在項目研究過程中，研究人員開始意識到他們正在研發的癌症模型可能具有更廣泛的相關性。當他們發現薩爾特韋爾關於潛伏期的論文時，與傳染病的聯繫就突然變得豁然開朗了。傳染性微生物可能不會取代宿主細胞，但它們的傳播可能受到組織中未感染細胞可用性的限制。只有在入侵者佔領一定數量的組織網路後，疾病癥狀才會顯現，而時間則會因人而異，並沿著薩爾特韋爾所觀察到的曲線呈對數正態分布。

康奈爾大學的數學家史蒂夫?斯托加茨（Steven Strogatz）是《量子雜誌》的顧問委員會成員，他與斯科特、伯特蘭?奧特諾-洛弗勒（Bertrand Ottino-Loffler）合著了這篇研究論文。斯托加茨認為：「這些疾病過程是如此的不同，但在定性的層面上，這些疾病看起來分布相同的原因，可能是它們都是關於健康或正常細胞被入侵的網路。」

但熟悉傳染性疾病的生物學家可能會指出，這種模式的具體細節在自然界中並無簡單的相互關聯物。在某些癌症中，宿主細胞為了給入侵者留出空間而不得不死亡的過程是可能發生的。在腸道細菌感染的情況下，原有的寄生微生物被殺死或是被入侵者打敗。這種模式可能有一定道理，但也許沒有。不過，斯科特、斯托加茨和奧特諾-洛弗勒承認，該模型並不能反映病毒感染的傳播路徑，病毒會在感染的細胞內自我複製並向外擴散，同時感染很多鄰近的細胞。

埃默里大學研究病毒種群動態的理論生態學家卡蒂亞?科埃爾（Katia Koelle）表示，這令人失望，因為很多病毒性感染的潛伏期似乎都呈現出對數正態分布。她說：「對於這些未解決的普遍存在的模式，採用數學方法進行研究是一項非常有趣且值得努力的工作。」但事實上，這個模型看起來並不像病毒生物學，使得它不能令人滿意。

在生物逼真性方面，這個模型的創建者們願意承認它的缺點。但是他們也證明傳染病不同潛伏期的免疫學解釋不會產生我們看到的分布。斯托加茨說：「如果假設在宿主群體中唯一的變化是癥狀出現的臨界值的正態分布——這意味著人們有不同的免疫系統，那麼這樣的模型就會產生左偏分布。這一預測與薩爾特韋爾所看到的曲線截然相反。」

華盛頓貝爾維尤疾病模型研究所的計算流行病學家本傑明?阿爾豪斯（Benjamin Althouse）表示，事實上，當研究者需要解釋為什麼自己認為一種疾病的潛伏期會呈現對數正態分布時，很多人都引用薩爾特韋爾1950年的論文。但在他看來，似乎沒有人能合理地解釋為什麼會發生這種情況。阿爾豪斯說：「了解它們為什麼都呈現對數正態分布非常重要。如果你知道是什麼決定潛伏期，那麼你就可以研究出干預措施。」

美國波士頓東北大學網路科學研究所的計算流行病學家薩姆? 斯卡皮諾（Sam Scarpino）經常與阿爾豪斯合作。他表示：「以流感為例，使用抗病毒藥物達到顯著效果的時機稍縱即逝。如果由於潛伏期的影響，致使個體之間的時機存在很大差異，那麼必須要了解潛伏期分布不同的原因。」

疾病的類似潛伏期分布可能有多種原因，而這些原因碰巧導致一致的結果。斯科特與合著者們在論文中指出，如果一種病原體呈指數增長，而人群對病原體的接觸呈現統計學上的正態分布，那麼潛伏期就會呈現對數正態分布。組織細胞的排列則是無關緊要的。

對於科羅拉多大學研究網路動力學的計算機科學家亞倫? 克洛賽（Aaron Clauset）來說，知道在什麼情況下這些結果更有可能發生以及可能涉及哪些其他因素，將是很有趣的事情。他說：「我很喜歡這種研究風格，因為它讓我想起20世紀物理學如此強大的原因——理論家和實驗者明確分工。我希望有人能繼續這項工作並找出答案。」

斯科特、斯托加茨和奧特諾-洛弗勒則希望那些在傳染性疾病方面有更多專長的人能看到這篇論文，並有興趣研究這些曲線。他們在一家物理雜誌上發表之前的研究成果。而這次，他們選擇向一家著名的生物學雜誌——eLife投稿，希望免疫學家、流行病學家和其他領域的專家能夠測試該模型是否與真實數據相匹配——或者對傳染性潛伏期的對數正態分布提出更好的解釋。

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