仿製藥品一致性評價：誰能取到真經，誰就是真正的美猴王
楔子：《西遊記》第57回：悟空因殺了幾個惡人，再次被唐僧狂念緊箍咒，之後斥責而走（第一次是三打白骨精）。他先是到觀音處哭訴，觀音勸他冷靜冷靜，看看事態變化，然而猴子心裡的負能量無處釋放，「六耳獼猴」因悟空怨念而「幻化」出假行者，打傷唐長老，搶了包裹，回到花果山，妄圖自己去取經。美猴王得知前去辨別，兩猴爭鬥不休，結果引得天庭冥府，地上龍宮都不得安寧。有的根本分不清（玉皇大帝），有的以為自己分得清（豬八戒），有的好像分清了，不想說（龍王），有的確實分清了，卻又不敢說（諦聽），最後不得不去大雷音寺如來處驗明正身，彼時彼刻，佛祖正在向眾弟子講法，遠遠的聽到打鬥聲，突然來了一句：「汝等俱是一心，且看二心競鬥而來也。」
早在2012年中旬，為落實國家藥品安全「十二五規劃」，提高我國仿製葯質量，根據國家食品藥品監督管理局的要求，中國食品藥品檢定研究院就成立了「仿製葯質量一致性評價項目辦公室」，全面負責仿製葯一致性工作。
2013年2月16日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布了「國家食品藥品監督管理總局關於開展仿製葯質量一致性評價工作的通知」，同時公布了「仿製葯一致性評價工作方案」，明確指出仿製葯一致性工作的計劃，即2012年，開展工作調研，完成前期準備工作，啟動15個基本藥物品種質量一致性評價的試點，到2015年，全面完成基本藥物目錄品種質量一致性評價方法和標準的制定。
2013年7月11日，CFDA發布了「國家食品藥品監督管理總局辦公廳關於2013年度仿製葯質量一致性評價方法研究任務的通知」，制定技術力量較強的省、市一級的葯檢部門開展75個品種的一致性評價工作，仿製葯一致性評價工作進入實質性階段；
2013年12月31日，辦公室發布了《口服固體製劑參比製劑確立原則》、《普通口服固體製劑溶出曲線測定與比較指導原則》兩個草案，並公開徵求意見；同時頒布了美托洛爾、鹽酸氨溴索等5個品種的溶出曲線一致性評價方法。
一切都在按部就班的進行著，「西天取經」的方針路線已經規劃好了，但就在2014年上旬，問題來了，計劃戛然而止。
首先，之前大量藥品審評的積壓使得各級葯監部門進行仿製葯一致性評價工作的空間嚴重壓縮。大量是指多少？來看一張圖：
可知，僅2006年一年的仿製葯臨床批件就將近6000件，本就超負荷工作的省、市一級的葯檢所除了日常檢驗工作外，在當年又時不時的面臨毒膠囊、銀杏葉等突髮狀況的解決，根本無法按時完成交予的一致性評價任務。
其次，由於之前的批文並未詳細制定仿製葯一致性研究的評價系統，也沒有推出參比製劑的列表，更加沒有規定參與一致性評價品種的「關門時間」和完成仿製葯一致性評價後的品種市場地位等，造成參與一致性評價的各方自覺性和主動性不高。
再者，就算是各家企業都或多或少的有參與的積極性，以2016年底的統計數據來看，我國擁有原料葯和製劑生產企業將近4200家，而這還是經過治理之後的數字，也就是說：同一種藥品可能有數十甚至上百家藥品生產企業擁有批准文號，在國家基本藥物目錄（2012年版）中，共收錄了289個藥物，卻有超過17000的審批編號。
在這種情況下，若要在我國進行仿製葯一致性評價，幾乎等於對整個化學藥品生產行業進行評價，工作難度和工作量之大難以想像，耗費的資金也將十分巨大。莫說是能夠以假亂真的「六耳獼猴」，就是普普通通的野猴子，單憑數量也夠把真正的孫悟空給淹沒得無影無蹤。
不管怎樣，辨別真假的工作還是要繼續的，但區分真假並不是目的。仿製葯一致性評價工作的目標，是為了讓我國的仿製葯有機會參與到國際競爭中去，在競爭中不斷提升自身的質量，最終達到可以替代原研葯的水平，從而讓更多的患者真正獲益。在這個過程中，原研葯企業作為「真身」，擔負著義不容辭的標杆作用，應該不畏挑戰，勇往直前，而一致性評價的機制剛好提供了這個機會，是「靈明石猴」還是「六耳獼猴」，都要拉出來遛遛。
通天大道寬又闊
三葉草演唱組;崔京浩
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2015年10月30日發布了《普通口服固體製劑參比製劑選擇和確定指導原則（徵求意見稿）》、《普通口服固體製劑溶出曲線測定與比較指導原則（徵求意見稿）》、《仿製葯質量一致性評價人體生物等效性研究技術指導原則（徵求意見稿）》三個指導原則。
2015年11月8日，CFDA出台了」關於徵求《關於開展仿製葯質量和療效一致性評價的意見（徵求意見稿）》意見的公告(2015年 第231號) 「，意見稿中規定，對2007年10月1日前批准的國家基本藥物目錄（2012年版）中化學藥品仿製葯口服固體製劑，應在2018年底之前完成一致性評價，屆時沒有通過評價的，註銷藥品批准文號。對2007年以前批准上市的其他仿製藥品和2007年以後批准上市的仿製藥品，自首家品種通過一致性評價後，其他生產企業的相同品種在3年內仍未通過評價的，註銷藥品批准文號。
隨後，國務院辦公廳於2016年2月20日印發了國發辦2016 8號文《國務院辦公廳關於開展仿製葯質量和療效一致性評價的意見》，將仿製葯一致性評價工作上升到國家層面。畢井泉局長在2016年2月29日新聞發布會上講到仿製葯質量一致性時說到，「仿製葯要在質量和療效上與原研葯能夠一致，在臨床上與原研葯可以相互替代。」
隨後，一致性評價的腳步陡然加快，針對參比製劑的選擇和確定原則，生物等效性（BE）的評價標準和豁免指導原則，普通口服製劑的溶出度曲線測定和比較指導原則、一致性評價程序等的一系列相關法規陸續出台，一致性評價的重重大幕終於拉來，截至2018年2月14日，共有兩批、22個品規通過了一致性評價。
與此同時，對於生化藥品的監管力度也空前加大，2017年9月施行《GMP生化藥品附錄》，首次將監管力度提升至GMP（藥品生產質量管理規範）。2017年10月，CFDA要求各省對生化藥品進行專項檢查，在2017年12月31日前完成。檢查重點為：
1、按照批准的配方和工藝組織生產的情況
2、廠房設施與生產品種適應情況
3、病毒去除/滅活及驗證
4、供應鏈管理
5、生產管理、質量管理的能力
6、生化提取過程是否符合要求
對於不符合要求的產品，一律暫停其生產；對於產品質量安全存在隱患的，一律召回。
可見，一致性評價的範圍，遠遠不局限於藥品本身，而是更多的涉及從設計、生產、到使用、反饋的整個環節。對於真假美猴王的甄別可謂全身掃描，無論是頭上的緊箍咒，手裡的金箍棒，還是頸後的三根救命毫毛，都要專門進行評估，區別分毫。
同樣是針對仿製葯的質量，FDA從1966年的美國開始實施藥效評價項目（DESI-DrugEfficacy Study Implementation）到1984年的 《藥品價格競爭與專利期補償法》(Hatch-Waxman Act)，用了20多年時間形成了健康的仿製葯審評審批體系和市場體系；日本從20世紀70年代開始連續3次進行上市藥物的再評價工作，到1998年7月正式實施第三次的「藥品品質再評價工程」，「再評價資料集」到2014年還在更新數據。
對於我國的仿製葯一致評價工作的開展，我們有著自己獨特的國情和行業現狀，比如組織和實施的政府部門的具有一定的局限性；相關配套政策法規、指導原則的相對空白；一致性評價工作囊括了幾乎全行業所有藥品生產企業，並且涉及文號眾多；大部分生產企業研發能力薄弱、製劑工業化水平有限等問題，都不是短時間能夠一蹴而就的。
再說回原研葯企業，在目前如火如荼，頃刻存亡的大環境中，應該怎樣做才能盡到自身真正的歷史責任，確保真身不壞，同時取得真經呢？
最重要的還是創新。在保證高質量研發、生產和管理模式一如既往的運作的前提下，藥劑學創新性思維在修築產品壁壘，增強品牌效應，甚至引領行業發展等方面，都有著不可替代的作用。創新是無處不在的，包括不同的輔料、特定的包衣，藥物與輔料的比例，特定顆粒的大小，特定的吸收促進劑和穩定劑、特定的工藝、特異性溶出曲線、最高血葯濃度的達峰時間，特定的藥物吸收曲線等很多方面，都有值得深入探尋的槓桿點和進一步提升的空間。另外，對於患者健康素養、用藥行為的教育和管理，也在很大程度上決定了藥品的效力，同時反映了企業的品質。
還是那句話：一致性評價的最終目的和意義，還是讓患者能夠更快、更好的拿到正確的藥物，同時更加合理的使用，最終緩解痛苦，去除疾病，提高國民身體素質。
無論你是哪種靈猴，如能虔心轉念，一心降妖除魔，最終保護師傅取得真經，你就是齊天大聖。
後記：佛祖看著真假美猴王在座前打鬥，謂眾弟子：「悟空是靈明石猴，通變化，識天時，知地利，移星換斗......六耳獼猴，善聆音，能察理，知前後，萬物皆明。我觀假悟空乃六耳獼猴也。此猴若立一處，能知千里外之事，凡人說話，亦能知之，故此善聆音，能察理，知前後，萬物皆明。
天賦異稟如此，若不能得道歸真，豈不可惜？
（文中部分觀點源於北京協和醫院梅丹主任藥師的分享，感謝至深，受益匪淺）
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