Science長文：研究人員正在開發讓免疫細胞「飢餓」的藥物

本文轉載自「生命奧秘」。

大約12年前，安娜堡密歇根大學（University of Michigan）的免疫學家和化學生物學家Gary Glick和妻子發現兒子Jeremy似乎有些問題。Glick指出，相比於他的雙胞胎妹妹，Jeremy似乎發育更遲緩些。雖然他們是一對雙胞胎，一起成長，但Jeremy似乎停止了長高。當時Jeremy大概9歲或者10歲，看起來病態而蒼白，並且胃部和其它器官開始出現持續疼痛的情況。

儘管Glick的妻子Rachel Lipson Glick是名醫生，但她卻無法診斷自己兒子的神秘疾病。其他醫生也是如此。大約3年里，他們排除了各種癌症、內分泌功能障礙和其它潛在的原因，最終確定Jeremy患有克羅恩病（Crohn Disease）——一種由免疫細胞失調而引起的消化道炎症。

克羅恩病讓Jeremy的生活日益艱難。現在他22歲，大學即將畢業。為了控制病情，Jeremy需要定期注射抗體葯阿達木單抗（Humira）。他的餘生可能需要一直注射這種或其它具有相同效果的免疫抑製藥物。

巧合的是，其中一種療法可能源於他父親的工作成果。越來越多的研究人員，包括Gary Glick都相信克羅恩病等免疫細胞驅動的疾病存在一個共同的、可以作為攻擊靶點的特徵：它們的新陳代謝與正常細胞不同。過去20年里，Glick一直在尋找針對免疫細胞代謝適應的藥物。Glick創立的Lycera公司正在開展臨床試驗，以評估一種藥物對牛皮癬和潰瘍性結腸炎（一種與克羅恩病有關的腸道疾病）的治療效果。

其他葯企也在努力開發其它候選藥物。研究人員也在考慮重用已有的、調節代謝的藥物，如糖尿病藥物二甲雙胍和2-脫氧葡萄糖（2DG）。約翰霍普金斯大學醫學院（Johns Hopkins University"s School of Medicine）免疫學家Jonathan Powell表示，這是一個非常激動人心的時刻，可能所有的免疫疾病都是代謝治療的目標。

癌症研究人員試圖破壞細胞代謝，甚至測試了一些免疫學家正在研究的藥物。但許多科學家相信，代謝治療對免疫疾病的效果可能比腫瘤好，因為免疫疾病中只需要抑制相對少量的過度增殖細胞，而不需要殺死它們。現有的抑制免疫細胞的藥物，如阿達木單抗，可以危及我們身體抵禦病原體的能力。Glick和其他科學家則認為，代謝治療不會存在這個問題。他強調，通過靶向過度活躍的免疫細胞的代謝，可以「直接瞄準這些細胞，同時不影響免疫功能」。

Gary Glick（左）發現了一種藥物，可能對自身免疫性疾病有效，從而造福他的兒子Jeremy（右）。

在20世紀20年代，德國醫生和化學家Otto Warburg首次意識到，免疫細胞可以通過一種獨特的方式來為自己提供能量。細胞活動需要能量，即需要產生能量分子三磷酸腺苷（ATP）。ATP可以通過糖酵解（一種降解葡萄糖的生化途徑）直接產生，或者通過一種更為複雜、在線粒體中發生的過程——氧化磷酸化——來產生ATP。氧化磷酸化需要利用糖酵解或其它生化反應，如脂肪酸和谷氨醯胺等氨基酸降解產生的能量負荷分子作為原料。

正常的身體細胞通常依賴氧化磷酸化來滿足其大部分能量需求，但是Warburg發現癌細胞的糖酵解速率大幅上升。他還注意到一些健康的細胞也依賴於糖酵解，這些細胞就是免疫細胞。

Warburg的理論沒有錯，但研究人員現在知道，當免疫細胞不與病原體作鬥爭時，它們的新陳代謝就會比較慢，這時它們主要通過氧化磷酸化產生ATP。當病原體出現，如流感病毒在肺部自我複製時，免疫細胞就會被激活，產生免疫響應。德國馬克斯普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所（Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics）的免疫學家Erika Pearce指出，此時，免疫細胞會經歷巨大的代謝變化。受刺激的細胞不僅需要更多的能量。被激活的T細胞每天可多次分裂，從而迅速產生數以百萬計的後代。為了維持這種增殖能力，T細胞還需要大量的原材料，例如DNA、蛋白質和脂質的前體。

被激活的免疫細胞如何滿足自身對能量和分子原料的巨大需求取決於具體的細胞類型。激活的輔助T細胞，作為免疫指揮官，似乎遵循Warburg的範式。它們攝取葡萄糖，並加速糖酵解，儘管它們也提高了氧化磷酸化的速度，並且消耗了更多的谷氨醯胺。負責殺死腫瘤細胞和病毒感染細胞的細胞毒性T細胞（Cytotoxic T cell）也採取類似的能量策略。相反，免疫抑制調節性T細胞繼續從氧化磷酸化過程中獲得大部分能量，即使在激活狀態下，相比於氨基酸和葡萄糖，它們更喜歡脂肪酸。

事實上，記憶性免疫細胞和非記憶性免疫細胞的代謝模式又不一樣。記憶性免疫細胞可以記憶數年之前入侵過身體的病原體，並在同一病原體再次入侵時，迅速引發免疫響應。非記憶性免疫細胞是短壽命的效應細胞，特化攻擊某類微生物。兩年前，Pearce等人發表論文指出，記憶T細胞通常依賴於氧化磷酸化來提供能量，並消耗脂肪酸。相比之下，效應T細胞則依賴於糖酵解，並且主要依靠葡萄糖來供能——這些差異主要體現在它們的線粒體，也就是細胞內氧化磷酸化發生的場所。

Pearce指出，儘管記憶T細胞「具有這些美麗、完整、線狀的線粒體」，但是效應T細胞的線粒體則是分裂形態的。研究人員認為，線粒體是發生氧化磷酸化的細胞器，分解線粒體可能會使氧化磷酸化途徑效率降低，並促進糖酵解。

代謝適應使免疫細胞能夠發揮免疫保護作用，但有時也會使細胞出現功能障礙。例如，加州斯坦福大學（Stanford University）的免疫學家Cornelia Weyand指出，在類風濕性關節炎中，活化的T細胞會滑入關節。T細胞會滯留在關節里，引發慢性組織炎症。

這種細胞行為反映了細胞代謝的變化。像其它活化的T細胞一樣，引起類風濕性關節炎的T細胞依賴於糖酵解來供能。但它們降低了糖酵解速率，減少了ATP產生，增加了分子前體的產生，以支持細胞的快速分裂。結果，T細胞缺乏活性氧——調控細胞行為的關鍵信號分子，並開始失調。它們加快分裂，並主要分化成促進炎症的細胞類型。

這些細胞也成為了更好的「體操運動員」，擅長於通過狹窄的空間滑入關節。Weyand等人發現，異常T細胞的細胞膜會發生褶皺，使其能夠進入組織深處。Weyand指出，在關節內，這些T細胞會刺激其它細胞形成類似於不癒合傷口的損傷，並引起疼痛和進一步的關節退化。細胞的新陳代謝控制著它的行為，而這些行為會傷害病人的身體。

Pearce指出，一些同事對於免疫細胞代謝干預策略心存懷疑，他們擔心這會削弱人體的整個防禦系統或傷害其它的重要細胞。這些同事問Pearce，如果給病人服用糖酵解抑製劑，會不會產生致命的副作用？但納什維爾范德比爾特大學醫學中心（Vanderbilt University Medical Center）的免疫學家Jeff Rathmell表示，只有一小部分免疫細胞提高了糖酵解速率，並會受到代謝調節藥物的影響，而大多數細胞則不受影響。

動物研究表明，針對免疫代謝是一種有前途的方法。在2015年的一項研究中，佛羅里達大學（University of Florida）的免疫學家Laurence Morel等人給小鼠進行了基因修飾，以使其發生通常使用脫氧葡萄糖和二甲雙胍治療的狼瘡病。二甲雙胍抑制氧化磷酸化，而脫氧葡萄糖抑製糖酵解。這些分子一起逆轉了動物中的狼瘡癥狀。例如，狼瘡患者會產生攻擊自身DNA的抗體。但在小鼠中，治療開始後，這些抗體的水平下降約50％。並且研究人員沒有發現小鼠免疫能力降低的跡象。

在另一項研究中，Rathmell等人將抑製糖酵解的二氯乙酸酯添加到模擬多發性硬化症（一種因免疫系統攻擊神經的絕緣髓鞘引發的疾病）的小鼠的飲用水中。他們在2014年發表的論文指出，二氯乙酸酯可防止動物髓鞘破壞，減少肌肉無力等神經癥狀。

Powell等人發現，阻礙細胞新陳代謝也可以抑制免疫系統對移植器官的攻擊。他們給接受了皮膚或心臟移植的小鼠服用給二甲雙胍、脫氧葡萄糖和一種阻斷谷氨醯胺代謝的藥物。治療組小鼠的皮膚移植物存活時間比對照組長約4倍，事實上對照組很快會發生免疫排斥。該團隊在2015年發表的《細胞通訊》（Cell Reports）文章中指出，移植的心臟在治療組小鼠身上也可以工作更長的時間。

目前有幾個臨床試驗正在測試一些已通過批准的、最常用的代謝調節藥物，如二甲雙胍對免疫類疾病患者的治療效果。兩年前，阿根廷研究人員的論文指出，30例多發性硬化患者服用二甲雙胍或另一種抑制氧化磷酸化的藥物後，新發的腦損傷顯著減少。中國研究人員的一項臨床試驗正在測試二甲雙胍是否能治療紅斑狼瘡。到目前為止，這些藥物似乎是安全的。Rathmell表示，二甲雙胍本身對減少免疫力的作用很小，但可以減少慢性炎症。

懷疑論者指出，一些研究試圖用二甲雙胍和脫氧葡萄糖來阻斷癌細胞的代謝，但得到的結果並不一致。不過，Powell等人並不為此擔心。他表示，與癌細胞不同，你實際上不需要殺死免疫細胞來改變其代謝。

德克薩斯大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的癌症生物學家Ralph DeBerardinis補充，這些藥物最初並不是用於調節免疫細胞的新陳代謝。鑒於此，如果它們無效，或特異性不夠，他們也不會感到驚訝。

一些科學家認為現在談治療為時過早。西北大學費伯格醫學院（Northwestern University"s Feinberg School of Medicine）的線粒體生物學家Navdeep Chandel指出，抑制慢性病中免疫細胞的能量代謝是一個吸引人的想法。但他認為，由於研究人員還沒有充分了解免疫細胞的新陳代謝，以至於無法安全有效地進行干預。

然而，本周約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）的研究團隊在《科學》（Science）雜誌上發表的一項研究提供了更多的支持：抑制免疫代謝可以緩解人類疾病。該研究使用的藥物富馬酸二甲酯已經獲得FDA的批准，用於治療多發性硬化症。雖然研究人員知道這種藥物可以抑制免疫細胞，但他們不知道具體機制。該研究指出，富馬酸二甲酯能使糖酵解所必需的一種酶失活。這提示了，免疫細胞的糖酵解過程可以用藥物靶向。

Glick相信，代謝治療能有助於治療免疫類疾病。他開發的藥物可以追溯到20世紀90年代中期開始的研究。他相信它的潛力。Glick等人正在尋找能夠殺死B細胞的化合物，B細胞是幫助引起狼瘡癥狀的抗體產生細胞。在測試了幾種化合物之後，他們發現其中一種能阻斷氧化磷酸化所必需的酶。

Lycera公司正在評估這種分子對銀屑病或潰瘍性結腸炎患者的效果，部分原因是因為這兩類疾病比狼瘡更容易測試藥物效果，而狼瘡的癥狀會影響更多的器官，並且更難追蹤。與Jeremy Glick注射的阿達木單抗不同，這種藥物可以以丸劑形式服用。Lycera公司計劃在今年晚些時候宣布其兩項試驗的結果。

本月，由Gary Glick創立的一家新公司開始測試現有的抗寄生蟲葯Niclosamide對潰瘍性結腸炎的治療效果。Glick指出，通過抑制氧化磷酸化來殺死絛蟲的Niclosamide非常安全。它已被批准用於兒童和孕婦。

Glick在兒子被診斷患有克羅恩病之前的幾年就一直在尋找能夠調控免疫細胞代謝的化合物，但他表示Jeremy的病情給了他額外的動力。Glick指出，如果Jeremy每天早上起床，吃一片爸爸開發的葯，Glick自己會很開心。

原文檢索：

Mitch Lesilie. (2018)Putting immune cells on a diet. Science, 359(6383): 1454-1456.

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