Note 4.抗腫瘤藥物臨床試驗設計考慮

新葯上市必須基於「充分且良好對照的研究」的有效性證據支持。研究必須與一個對照組進行比較，就藥物的療效提供足夠充分的評價。常見的對照組方式包括：安慰劑對照、空白對照、劑量對照、陽性藥物對照和外部對照等，前四種對照方式要求試驗組和對照組來自相同的受試者總體，而「外部對照」組和試驗組不來自同一受試者。

用於證明有效性的最可靠的方法是，在盲法隨機對照試驗中，顯示出有統計學意義和臨床意義終點指標的改善。以下討論關於支持藥物上市的抗腫瘤藥物臨床試驗設計的幾個問題。

單臂研究

單臂研究（single arm study），即單組臨床試驗，沒有為試驗組設計相對應的對照組，其參比對象主要為他人或過去的研究結果，即所謂外部對照或歷史對照。例如在Ⅰb/Ⅱa期等早期研發階段，常將藥物試驗組患者與其他研究中某組患者的試驗結果進行比較。單臂研究設計和實施過程簡單、易行、周期短；但缺乏隨機與盲法原則，論證強度稍弱。

在尚無其他有效治療方法的情況下，SFDA有時會接受在單臂研究中確切觀察到的客觀緩解率和緩解持續時間作為支持審批的證據。例如急性白血病的完全緩解與輸血需求量減少、感染降低和生存期增加確切相關，可使用緩解率作為支持審批的終點指標。因各類型腫瘤的自然進程變異較大，單臂試驗不能充分體現時間-事件終點（如生存期、TTP和PFS等）。

非劣效性研究

非劣效性研究（Non-inferiority study）是通過預先規定值（非劣效性界值）論證某種新葯的療效不低於標準治療藥物。非劣效性界值（non-inferiority margin，簡稱為Δ），）是指療效的降低必須在臨床可接受的範圍內，且不得超出陽性對照葯的效果。標準治療藥物必須有明確的臨床獲益（生存獲益）。如果一個新葯的療效低於陽性對照葯療效的程度超出了Δ，則可推斷該新葯是無效的。

非劣效性研究是基於外部（歷史性）數據確定陽性對照藥物的療效大小。在抗腫瘤藥物試驗中，通常沒有充分數據描述該療效。非劣效性試驗還依賴於一個恆定的假設。該假設包括：歷史研究和當前研究中陽性對照葯的療效是恆定的。陽性對照葯的有效性來源於歷史數據和當前試驗，這一假設包括兩者均具有同樣的患者人群特點、支持治療方法、評價方法。陽性對照葯療效的估計值應基於對歷史研究進行全面的薈萃分析。這些研究應重新證實與安慰劑相比陽性對照葯的有效性。

實施非劣效性試驗的困難包括如何評估陽性對照葯療效大小，以及根據統計學推理和臨床判斷確定合理的Δ。與優效性試驗相比，非劣效性試驗通常需要更多的病例，並且涉及到臨床試驗結果的重現性。此外，後續治療和交叉到陽性對照葯組可以干擾各種非劣效性分析。使用生存期之外的其他終點的非劣效性試驗，對結果的解釋是存有疑問的。

放療保護劑和化療保護劑的試驗設計

放療保護劑和化療保護劑是專門用於減輕放療或化療毒性的藥物。這些藥物的試驗評價通常有兩個目標：一是評價保護劑是否達到預期減輕放療或化療毒性的目的；二是確定保護劑是否影響抗腫瘤療效。後者通常可採用替代終點檢驗，如客觀緩解率(ORR)或者至腫瘤進展時間(TTP)，而非總生存期。

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