如何確保通用注射非臨床研究的評估

仿製國內外上市研究產品應具有與仿製葯相同的有效成分，給葯途徑，劑型，規格和相同的治療效果。通用注射劑的評估首先應關注原始研究產品的物質基礎的一致性。由於原材料質量，工藝流程和質量控制不同，或者緩釋，針對等特殊配方，中國的一些仿製葯很難確定材料基礎的一致性是否會導致進一步比較需要安全性和有效性的變化以及非臨床評估。 。

仿製葯的非臨床評價是通過正常動物或模型動物，比較仿製葯與原研藥品的安全性和有效性，有助於加強藥品的質量控制，預測臨床藥物的安全性。該檢測系統是在嚴格執行「藥品非臨床研究質量管理規範」的基礎上建立的，通過對動物源，飼養條件和操作規程的控制，減少動物自發病灶的發生率，環境因素對測試結果的影響降低，測試得到保證。準確和穩定，提高非臨床檢驗結果的臨床應用預測。

根據分散體系將注射劑分為溶液注射劑和特殊注射劑（脂肪乳劑，懸浮劑，納米製劑等），並分別合成非仿製葯的非臨床需求。溶液注射

基於溶液的注射劑的非臨床研究包括溶血，刺激性和過敏性試驗，這些是注射的一般要求。

溶血測試

仿製葯由於已知市售藥物的信息，通常只能通過裸眼體外試管測試試驗物質的溶血活性。目前的新技術，如溶血速率，可以量化溶血程度並消除注射色等干擾，並鼓勵應用於非臨床安全性評估。

刺激試驗

刺激性試驗主要觀察血管，肌肉和皮膚等動物是否暴露於根據臨床途徑施用時發紅，充血，滲出，變性或壞死等炎症性病變。還觀察動物的一般狀態和行為。 ，體征等，對本地和整體進行綜合評估。試驗藥物的濃度不應低於臨床使用的最高濃度，且給藥量不應太小。同時，應注意主管部門的數量和速度對測試結果的影響。

根據中國和FDA的相關指導原則，如果藥物泄漏造成血管外組織滲漏，注射靜脈注射途徑可能會引起肌肉刺激試驗。在日本等國家，靜脈注射血管進行檢查。每周效應，皮下注射靜脈靜脈部位0.2毫升藥液觀察血管周圍刺激反應。

皮下注射和皮內注射的刺激性試驗應根據物種的具體情況和研究中發現的具體問題，採用合理的方法提供更有價值的試驗結果，並提高試驗的臨床可預測性。

過敏測試

過敏反應是臨床使用注射劑中最常見和最嚴重的不良反應。根據藥物的特點，臨床適應症，用藥方式，發生機制和影響因素，應該確定什麼樣的過敏試驗。一般注射通常局部施用以發揮全身作用，主要用於調查I型過敏，並且通常僅進行活性全身過敏測試。某些抗生素或含有特殊賦形劑的注射劑，視情況而定，考慮是否增加其他過敏試驗。

特別準備

隨著藥物創新步伐的加快，出現了新型注射劑產品，如微乳，膠束和脂質體。這些新製劑可以影響藥物在體內的葯代動力學，例如延長藥物和靶組織或細胞的時間，並且選擇性地集中在靶組織或器官上以改善功效或降低全身毒性。但與此同時，這些仿製葯的新配方對處方和工藝以及活性成分形式，粒徑等也很敏感。研究中的小差異通常會導致暴露，組織分布和消除方面的差異。因此，在進行模擬登記時，非臨床研究應首先以葯代動力學比較研究為主線，觀察藥物釋放速度，釋放程度，組織分布和積聚是否發生變化，根據結果確定後續研究項目。劑量方案等

葯代動力學比較研究可參考原有研究的現有研究資料，選擇合適的動物（通常為大型動物如狗，猴）單劑量，以及原生物利用度/生物等效性試驗研究葯代動力學參數包括峰值時間（Tmax） ，峰值濃度（Cmax），血漿濃度 - 時間曲線下面積（AUC0-t，AUC0-∞）和半衰期（T1 / 2）。在沒有可行的葯代動力學研究方法的情況下（例如，濃度依賴性測定與濃度效應之間不存在線性相關性），可以考慮將效應時間與明確可量化的和定量的藥效學指標一起傳遞。曲線，與原來的產品相比。根據藥物作用的特點，還應考慮組織分布和消除的比較研究（如在特定組織中發揮特定作用的脂質體，微球等）。結果預測安全性變化，後續毒理學研究問題等。

葯代動力學參數的變化表明，仿製葯和原始產品的療效和安全性不一致，應進行隨訪研究以進一步評估藥效學和毒理學，如是否可以維持血葯濃度。在窗口內;暴露的增加和半衰期的延長導致安全性的變化;在毒理學試驗中，骨髓分布的增加應該關注對造血系統的影響。

當在毒理學測試中出現意外的觀察結果時，應考慮對安全性評估很重要的組織病理學變化，應考慮採用多劑量的進一步葯代動力學試驗來分析毒性反應的葯代動力學基礎。為臨床研究設計提供參考。

3.一般問題

測試樣本的選擇和暴露

應使用能夠反映樣品和/或市售樣品臨床試驗質量和安全性的工藝相對穩定的試驗樣品，純度和雜質含量來加強試驗物質分析，以確保試驗物質的質量和準備的準確性。測試物質在測試周期中。 。同時，根據觀察指標和模型合理性確定適當的動物種類和測試系統，以最大限度地提高風險。

治療積極的結果

非臨床安全性評估如果發生陽性結果，應分析第一個測試條件，並結合給藥方案，試驗對不良反應的操作和性質等多種因素進行綜合評估，以確定安全性問題是否由仿製葯質量和原研產品質量不一致所致。

給藥方案是安全性評估的關鍵。它應該考慮到測試物質的特性和臨床藥物情況。對於麻醉劑和細胞毒性藥物等產品，易感動物可能在臨床使用和劑量上引起嚴重的不良反應，並影響結果的確定。建議根據種屬的特點，調整試驗動物，濃度，體積或給葯速度，選擇最合適的給藥方案進行預先測試，充分考慮結果並判斷結果。

當安全性試驗的結果在明確其研究方法或技術科學的前提下進行並且合理性時，首先應對結果進行篩選，並且應根據藥物的作用區分藥理作用，動物自發性病變或類過敏反應藥物本身的特點。 。

消除上述因素後，應加入原研究對照組進行比較研究，以確保藥物臨床應用的安全性和有效性。結果如果與原研究產品的安全性數據不一致，應結合仿製葯的藥品質量控制信息，重點研究雜質，賦形劑或理化性質，並對其合理性和綜合性綜合評價進行綜合評價。必要性。

豁免

頭以前，沒有必要提供用於注射水，葡萄糖注射液，氯化鈉注射液，葡萄糖和氯化鈉注射液和甘露醇注射液的模擬註冊的溶血，刺激和過敏測試數據。

導入的產品要求

對於進口產品，如果在當地進行安全性研究的海外市場進行動物安全性，刺激性，過敏性試驗和/或標準化臨床試驗，則可以提供動物數據或臨床數據。

4。結論

安全，有效和可控的質量是仿製葯臨床應用的先決條件。非臨床評估是評估普通藥物製劑的重要環節。在評估仿製葯的安全性和有效性時，應具體分析具體問題。根據藥品的特點，應根據藥品和原研產品的臨床信息進行評估。同時，應鼓勵對非臨床安全性評價採用更敏感的新技術和新方法。提高臨床可預測性。

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