資料來源：Critical Care雜誌

原文標題：Hemodynamic consequences of severe lactic acidosis in shock states: from bench to bedside

摘要

乳酸性酸中毒是休克患者常見的生物學問題。實驗數據清楚地表明包括乳酸性酸中毒在內的代謝性酸中毒通過各種機制參與心臟收縮性的降低和對血管升壓葯的血管低反應性。然而，負責這些有害作用的每個機制的貢獻還沒有完全確定，它們各自對器官衰竭的影響仍然沒有明確定義，特別是在人類中。儘管有一些令人信服的實驗數據，但沒有臨床試驗確定對血流動力學有害的pH值水平。因此，休克患者乳酸性酸中毒的基本治療是糾正病因。然而，不清楚是否有癥狀的pH校正對休克患者有益。最新的Surviving Sepsis Campaign指南不建議在pH≥7.15時使用緩衝療法，對於pH

引言

最近，休克被重新定義為急性循環衰竭時的一種臨床狀態，此時存在氧利用不足和/或氧輸送障礙，導致細胞缺氧。在這種情況下，與休克相關的乳酸酸中毒是休克狀態下代謝性酸中毒的主要原因，但不是唯一原因。目前的臨床實踐考慮將pH≤7.35和血乳酸> 2.0mmol/L及PCO2≤42HHgf為乳酸性酸中毒。而嚴重乳酸酸中毒的定義尚不清楚。ICU醫生通常認為pH

許多研究評估了嚴重代謝性酸中毒的心血管後果，包括乳酸酸中毒。這些實驗性研究表明，嚴重的代謝性酸中毒通過加劇心肌功能障礙和降低對升壓葯的反應性而惡化心血管功能。儘管如此，這些發現還沒有在人體研究中正式觀察到。

病因治療至關重要，而糾正有癥狀的乳酸酸中毒仍是一個有爭議的問題。鹼化對於嚴重乳酸酸中毒是否有益尚不清楚。Surviving Sepsis Campaign推薦在pH> 7.15的乳酸酸中毒患者中進行對症治療，目的是改善血流動力學狀態。另外，在pH≤7.15時鹼化對血流動力學和血管加壓葯的需求的作用目前還不清楚。然而，儘管其療效尚缺乏相關結果，但在PH≤7.15的嚴重酸中毒病例中，鹼化仍在廣泛使用。

流行病學及嚴重乳酸酸中毒的後果

乳酸酸中毒是重症監護病人最常見的問題之一。然而，評估乳酸酸中毒發病率和結局的臨床研究很少，大多是回顧性或前瞻性的，而且樣本量較小。

Jung和他的同事在2011年進行的最有說服力的前瞻性多中心研究指出，研究人群中有6％（200/ 2,550例患者）患有嚴重乳酸性酸中毒。其中83％的患者接受了血管加壓葯治療，病死率為57％。在這項研究中，乳酸血症和乳酸酸中毒糾正的快慢與生存相關。有趣的是，只有18％的病人在入院時合併有輕微的呼吸性酸中毒。

顯然，乳酸酸中毒和病死率之間的因果關係尚未建立。例如，在二甲雙胍相關的乳酸性酸中毒中，即使pH值最常為7.0左右，觀察到的病死率為25％。然而，對於休剋期間相同的pH值，無論來源如何，均未報道存活。因此，嚴重的乳酸酸中毒更多的是促進死亡的因素，而不是死亡的直接原因。乳酸酸中毒可能有助於潛在合併症的失代償，並因此導致死亡。

休克狀態下乳酸的產生

??如上所述，乳酸酸中毒是休克患者的常見現象，也是高病死率的預測指標。休克相關的乳酸性酸中毒的病理生理學仍然教給醫學生是作為氧債或組織灌注不足的直接標誌物（A型乳酸酸中毒）。乳酸由丙酮酸和糖酵解途徑產生。因此，當丙酮酸生成超過線粒體能力時，乳酸產生就會增加。

以上遠遠不能解釋缺氧誘導的乳酸血症，還涉及許多其他機制，包括在有氧條件下產生（B型乳酸酸中毒）。在靜息條件下，人體產生的乳酸總量的一半（1,500 mmol/d）轉向肝臟中進行糖異生（Cori循環），而剩餘的50％通過氧化進行消耗。此外，腎臟也參與其中。在細胞水平，休克患者腎上腺素能應激後，加速的糖酵解，增加了乳酸的生成。乳酸/丙酮酸比升高是NADH細胞質積累的指標，可用於再生ATP：ADP + NADH+H+= >ATP + NAD。

因此，乳酸/丙酮酸比例的增加似乎更多地是對休克引發的適應性反應，而不是實際的副作用。

在休克患者中，與沒有肝或腎功能障礙的患者相比，急性肝或腎功能障礙通常與乳酸清除率下降和血乳酸水平明顯升高有關。然而，肝，腎功能障礙不可避免地與休克狀態發生關聯，在這種情況下，它們對於降低乳酸清除的影響仍不清楚。??

高乳酸血症與代謝性酸中毒有關？

乳酸是一種內源性無毒分子和新生葡萄糖過程的能量底物，而在特定情況下卻可能是乳酸酸中毒的來源，並可能對器官功能產生嚴重有害的後果，初步看來這可能會有點違反直覺。

但這種差異可以用Stewart-Fencl物理化學方法來解釋。在這個模型中，任何酸鹼變化都是水分解成質子而不是酸本身積聚的反映。因此，所有強酸如乳酸在水中的生理pH下完全解離，從而產生質子。強離子差異（SID）是強陽離子與??和強陰離子濃度之和的差值：[SID]=[Na+]+[K+]+[Ca2+]+[Mg2+]?[Cl?]?[其他強陰離子]

??

因此，在休克狀態下，乳酸生成的增加和細胞水平的乳酸清除效率的降低導致乳酸的凈增加和細胞內pH的下降。為了維持生理範圍內的細胞內pH值（7.15-7.25），單羧酸鹽轉運蛋白通過質膜排出乳酸和H+。在Stewart模型之後，累積的細胞外乳酸通過生成質子降低SID並降低細胞外pH值。

因此，根據Stewart方法，在氯、血紅蛋白及PCO2恆定情況下，乳酸的積累總是與乳酸酸中毒相關。然而，伴隨代謝性酸鹼紊亂的乳酸性酸中毒是最常見的情況。

乳酸酸中毒對心血管功能有害嗎？

調節心臟或血管平滑肌細胞（VSMCs）的細胞內和細胞外pH對於維持穩定的血流動力學狀態是至關重要的。如上所述，無論涉及何種機制，休克狀態下的乳酸生成導致細胞內和細胞外pH下降，並且最經常導致血流動力學衰竭。這種嚴重的乳酸酸中毒是多器官功能衰竭的致病因素還是患者臨床狀態的生物標誌物仍然是一個持續的爭論。在這種情況下，嚴重的乳酸性酸中毒在實驗研究中總是對心血管功能造成負面影響，而其糾正則抵消了其保護作用。迄今為止，還沒有人類研究明確地複製這些相同的實驗結果。

以下內容描述乳酸中毒在細胞和功能層面的血流動力學後果。但是，必須謹慎解釋當前的數據。事實上，大部分已發表的實驗數據都使用非有機酸來誘導代謝性酸中毒。因此，相關研究和發表的研究集中在由胞外乳酸積聚導致酸中毒，以通過生成質子減少SID和降低胞外pH值，這是有局限性的。通過假設推理，通常認為乳酸酸中毒的影響可能與代謝性酸中毒的影響相重疊。儘管如此，在下文中，每個包含的參考文獻都將列出產生酸中毒的方式，也就是缺氧乳酸酸中毒模型（LAM）或非有機酸中毒模型（NOAM）。低氧LAM中報道的一些血流動力學效應可能部分由缺氧引起。然而，後者仍然是誘導內源性和休克相關乳酸性酸中毒最廣泛使用的模型。

心肌功能障礙

在心臟細胞中，細胞內pH下降對收縮期鈣瞬變幅度和隨後的興奮-收縮偶聯途徑（NOAM）的幅度有相當大的影響（下圖）。細胞內乳酸性酸中毒的凈影響是由於肌質網Ca 2+含量增加引起的鈣瞬變幅度增加。三種主要機制在整體上調節肌質網的Ca 2+濃度：

1）雷諾定受體的脫敏和通過肌質網（LAM）降低的鈣釋放 (LAM);

2）H+的排出經由的Na+/H+交換，提高細胞內的Na+濃度，其刺激的Na+/鈣2+交換，並進一步增加了胞質內的Ca2+濃度（NOAM和LAM）;

3）肌漿/內質網Ca的抑制Ca2+-ATPase（SERCA），而且還受磷蛋白的磷酸化，這反過來又增加的Ca 2+通過SERCA從細胞質攝取（NOAM和LAM）。

矛盾的是，為了增加細胞內pH值而激活Na+/H+交換體（NHE）也有可能導致細胞溶質鈣和鈉濃度的不利增加。

胞內和胞外乳酸酸中毒也對所有動作電位機制產生影響; 也就是內向和外向電流之間的微妙平衡。目前的文獻，大多數是實驗性的，根據使用的酸中毒的程度和方法報告了對動作電位的各種影響。酸中毒研究最多的方面之一是動作電位鈣瞬變的變化以及與心律失常的臨床相關性。從圖中可以看出，細胞內代謝性酸中毒，包括乳酸來源，增加了細胞內鈣瞬變，但也增加了電交替，這會影響復極電交替敏感性（NOAM）。

人們早已知道，細胞內pH值下降不僅改變了鈣瞬變的幅度也改變的Ca 2+結合的肌鈣蛋白C（NOAM和LAM）。這種效應均可發生在輕度至嚴重的急性代謝性酸中毒（LAM）中。

在心肌缺血模型中已廣泛研究乳酸酸中毒對凋亡途徑的影響，但在敗血症誘導的心血管功能障礙中研究較少。在眾多研究機制中，BNIP3（屬Bcl-2的促凋亡蛋白家族的一個成員）主要有助於心肌細胞死亡（LAM）。在健康細胞中它不能被檢測到，低氧條件如心肌梗塞或創傷-出血損傷促進BNIP3基因表達及其在細胞質中的積累。然而，只有缺氧與細胞內乳酸酸中毒關聯後才誘導死亡途徑的激活（LAM）。在細胞內乳酸酸中毒條件下，BNIP3易位至線粒體膜，從而打開線粒體通透性轉換孔。此後，線粒體釋放促細胞凋亡因子（細胞色素c，凋亡誘導因子等）以促進DNA酶核轉位，但不激活凋亡蛋白酶（LAM）。在缺血性酸中毒的實驗性內皮細胞模型中描述的其他機制涉及細胞質Ca 2+的積聚，導致凋亡蛋白酶和細胞凋亡的激活（LAM）。最後，細胞外pH值的下降也減少了心肌細胞表面上的β-腎上腺素能受體（NOAM）的數量。

心肌功能的影響

乳酸性酸中毒損害心臟功能的事實至少已經知道50多年（下圖）。在離體兔心臟中，Berger和同事們證明了乳酸酸中毒抑制了心室順應性（LAM）。在由失血性休克誘發的嚴重乳酸性酸中毒的體內模型中，變力性作用也被發現存在改變（LAM）。然而，人類研究尚缺乏該特定主題的內容。最近對離體人體心室小梁的研究表明，包括乳酸性酸中毒在內的輕度代謝性酸中毒能降低異丙腎上腺素的收縮性和β腎上腺素能反應（NOAM）。其它實驗研究也證實代謝/乳酸性酸中毒誘導的對正性肌力葯的低反應性（NOAM）。通過超聲心動圖評估的離體心臟功能顯示，代謝性酸中毒，包括乳酸酸中毒，可抑制心臟舒張功能（NOAM）。

文獻還廣泛涉及缺血再灌注模型中代謝性酸中毒與心律失常的病理生理學。通過增加細胞鈣瞬變電交替，包括乳酸酸中毒在內的代謝性酸中毒也促進復極電交替敏感性（NOAM）。事實上，復極波電交替已被用於嚴重心律失常如室顫發生的預後標誌物。

血管平滑肌功能不全

代謝性酸中毒，包括乳酸酸中毒，與內皮細胞密切相關，對VSMCs產生顯著影響（上圖）。乳酸酸中毒在內皮細胞和VSMC中引發多級細胞內信號傳導反應。

如在心肌細胞中，細胞內代謝性酸中毒，包括乳酸酸中毒，也改變了鈣瞬變，並降低了細胞表面（NOAM）腎上腺素受體的數量。更具體地，乳酸性酸中毒經由ATP敏感性鉀離子通道（NOAM和LAM）開放誘導血管平滑肌鬆弛。

已廣泛證明，包括乳酸酸中毒在內的代謝性酸中毒也導致內皮細胞和血管平滑肌細胞中誘導型一氧化氮合酶的表達。一氧化氮的過度產生有對VSMCs直接血管擴張作用（NOAM和LAM）。

VSMC的細胞內pH調節部分依賴於酸/鹼等價物的跨膜運動。已知三種表徵良好的通道參與細胞內pH調節：1）NHE，其通過排出質子交換鈉（NOAM）; 2）Cl-/HCO3-交換體，其維持高濃度的細胞內氯並響應於細胞內鹼化（NOAM）而被活化; 3）Na+/HCO3-協同轉運，其也在細胞內pH降低後被激活（NOAM）。

血管功能的影響

無論在體內和體外實驗研究已經清楚地表明，嚴重的乳酸性酸中毒與大血管有害後果相關，儘管這些影響還沒有被正式在人類中證明。在實驗中，減少對增加苯腎上腺素劑量的收縮性被定義為對血管升壓葯的血管低反應性。研究發現，暴露於嚴重的酸中毒介質的健康大鼠動脈血管節段顯示了其對去氧腎上腺素或鉀的收縮反應（NOAM和LAM）。然而，對兒茶酚胺反應引起的血管張力的變化評估血管反應並不一定就能轉化成平均動脈壓的變化。事實上，動脈壓力是在順應性血管中測量的，其僅代表30％全身血管阻力。包括乳酸酸中毒在內的嚴重代謝性酸中毒也可以減少動脈血管的舒張，儘管這方面的文獻記載較少（NOAM）。

在臨床實踐中沒有明確的關於對血管加壓葯治療的血管低反應性的定義。在休克患者中，儘管使用高劑量升壓葯也不能增加動脈壓可作為一個建議的定義。然而，目前還沒有可用的人體數據使用這個定義並能相應闡明乳酸酸中毒與血管功能受損之間的直接聯繫。

潛在益處

除了已知的酸中毒有害作用之外，1980年以前的實驗研究報道了中度代謝性酸中毒（包括乳酸）對血流動力學有益作用的例子。因此，最近出現了關於輕度酸中毒的潛在有利影響的文獻，特別是在心臟手術中，以減少術後缺血-再灌注的有害影響。

例如，在一個冠狀動脈缺血再灌注綜合征的犬模型中，Fujita等報道，在再灌注早期發現延長的短暫性酸中毒可減少心肌損傷（LAM）。這些酸中毒的效應可能與鈣超載的減少有關，這會減弱心肌的消耗。酸中毒還會減弱嗜中性粒細胞的活化和自由基的產生。此外，一氧化氮和腺苷釋放被增強，從而有助於保護心臟免受再灌注損傷（LAM）。

在酸中毒條件下，乙狀結腸HbO2解離曲線發生右移，導致SaO2減少和組織O2輸送增加。由於HbO2曲線的形狀，這種轉變的影響在正常PO2水平下通常不顯著，但在PO 2水平低時很重要。體外研究已經確定酸中毒通過膜超極化激活ATP敏感性鉀通道導致血管舒張。這反過來可能增加微血管流量，從而導致再灌注綜合征。最後，即使違反直覺，酸中毒也會減少ATP產生和能量消耗，從而在細胞水平上避免死亡。

全身鹼化有何益處？

關於鹼化治療代謝性酸中毒的潛在有益作用的文獻是有爭議的。如上報道，pH≤7.15的嚴重乳酸酸中毒似乎對實驗器官功能有害。因此，即使臨床試驗沒有正式證明，為了恢復細胞功能，迅速糾正pH值似乎是合理的。然而，在沒有確定的臨床研究的情況下，大多數以下治療方案都是基於實驗數據。

1

碳酸氫鈉

高級心臟生命支持治療流程已去除碳酸氫鈉。拯救膿毒症運動還建議，對於pH> 7.15的嚴重乳酸性酸中毒患者，不要使用碳酸氫鈉改善血流動力學或降低血管加壓素需求。儘管有這些強有力的指南，在最近一次關於這一主題的調查中，67％的重症監護醫生建議使用碳酸氫鈉治療代謝性酸中毒患者（包括乳酸性酸中毒）。儘管如此，什麼水平的血液pH值需要使用鹼進行治療仍然存在爭議。這些重症監護病患者中有37％繼續開始代謝性酸中毒的癥狀治療，其pH值≥7.1。文獻和臨床實踐之間的這種差異需進一步解釋。

在嚴重乳酸性酸中毒的情況下調查碳酸氫鈉治療的臨床研究始終報道了細胞外pH值的增加，而實驗數據則更加不同。相反，碳酸氫鈉給葯後細胞內pH總是下降。這種所謂的矛盾的細胞內酸中毒的主要原因是基於碳酸氫鈉與質子反應形成水和二氧化碳：

這種大量產生二氧化碳的現象在以前的所有臨床和實驗研究中都被觀察到。二氧化碳穿過細胞膜快速擴散，從而導致細胞內的高碳酸性，這損害器官功能。二氧化碳分壓的升高也會增加血紅蛋白對氧氣的親和力，並因此可能減少氧氣輸送。許多研究中指出的在碳酸氫鹽給葯後出現的乳酸水平增加，可能是組織氧輸送受損的後果。此外，在使用碳酸氫鹽時，所產生的鹼中毒有利於葡萄糖代謝。因此，葡萄糖水平比乳酸水平下降得更快，從而使乳酸血症惡化。而且，與低pH值相比，pH值升高時乳酸氧化減少。另外，碳酸氫鹽降低離子鈣（在細胞收縮中發揮關鍵作用）。因此毫不奇怪，基於嚴重乳酸酸中毒的實驗和人類研究並未發現碳酸氫鈉對心血管功能方面任何改善的效果。因此，正如Boyd和Walley 所建議的那樣，碳酸氫鈉治療的所有潛在有益作用都可能因這兩種主要副作用而受到抑制。最近的一項實驗研究確定了適應性碳酸氫鈉治療的心血管效應，包括在出血性休克誘導的嚴重乳酸性酸中毒模型中預防二氧化碳增加和離子鈣減少。主要的發現是在這種特定的環境中碳酸氫鹽治療能夠改善心臟和血管功能，同時提高胞內和胞外的pH。

根據這些數據，碳酸鹽治療可能在危急情況的特定病因治療下有用。將這些結果轉化為臨床床邊，需要在旨在確定哪些患者可從該策略中獲益的臨床試驗中得到證實。這樣一項研究的設計可能很難制定，並存在一些困難。

2

THAM與carbicarb

考慮到碳酸氫鈉的副作用，其他鹼化療法已經開發出來。THAM（三羥甲基氨基甲烷）和碳化氫（碳酸氫鈉和碳酸鈉的等摩爾混合物）構成了這方面最重要的兩個分子。

THAM緩衝質子，特別是二氧化碳，如下面的反應所述：

THAM以非電離形式擴散到細胞內並能夠提高細胞內pH。理論上，它的使用應該是一個不錯的選擇; 然而，其對pH值的影響隨著時間的推移而受限於其立即的尿液排泄。由於其毒性（高鉀血症），在腎小球濾過率低於30 ml/min的情況下，其在ICU環境下的使用性會降低。

在實驗研究中，THAM的緩衝能力可與碳酸氫鹽相媲美，但不會產生二氧化碳。在pH降至7.0的血液灌流離體心臟模型中，THAM也部分糾正pH並改善心肌收縮性和舒張。有趣的是，碳酸氫鈉與THAM的混合物已被證明能夠完全恢復pH值，改善心肌功能並防止細胞內矛盾性酸中毒。臨床試驗在評估THAM與其他鹼療法療效和/或血流動力學效應相關的乳酸性酸中毒患者的臨床試驗方法學不足。最近的隨機研究僅包括18例輕度代謝（包括乳酸酸中毒）酸中毒的患者。作者得出結論是，THAM和碳酸氫鈉具有相似的鹼化作用。評估心血管功能的更強大的隨機對照研究對確定哪些患者可能從這種治療選擇中受益具有重要意義。

THAM也具有相當的副作用，包括肝功能衰竭，高鉀血症，低血糖，如果通過外周靜脈輸注，則有潛在的外滲和皮膚壞死風險。因此，儘管這是一種不錯的藥物，但它的用處仍然值得懷疑，特別是在ICU中（常有急性腎功能衰竭的患者）。

Carbicarb可減少二氧化碳的產生。理論上，該分子將限制細胞內pH相對於碳酸氫鹽負荷所引起的下降。在狗中進行比較carbicarb與碳酸氫鹽治療的實驗研究表明，carbicarb的優越性在於提高細胞內pH和心輸出量。在進行大手術時發生代謝性酸中毒的患者中，carbicarb與鈉碳酸氫鹽治療相比在改善心輸出量方面表現出優勢，並且沒有有害的副作用。但是，如上所述，在更嚴重的酸中毒情況下沒有進行相關的臨床試驗。

3

腎臟替代療法

雖然碳酸氫鈉在嚴重乳酸性酸中毒的治療中仍然是一種有爭議的治療方法，但有一點值得注意的是，腎替代療法（RRT）也提供了大量碳酸氫鹽緩衝液，這一點很少被討論。

與改良的碳酸氫鹽療法類似，RRT可以在主要歸因於伴隨的嚴重乳酸酸中毒的不受控制的休克狀態下啟動。可以設想兩種模式：間歇性血液透析（IHD）和連續性靜脈-靜脈血液濾過（CVVHF）。與IHD相比，CVVHF可更快地糾正pH值。此外，由於其對酸鹼狀態的持久平衡作用，CVVHF療法優於IHD。因此，CVVHF應該比IHD更受歡迎。

許多研究也比較了各種緩衝溶液。在生理條件下，乙酸鹽和乳酸鹽被代謝成碳酸氫鹽和二氧化碳。然而，在休剋期間，由於肝衰竭，乳酸或醋酸的代謝率可能會降低。正如Tan等所證實的那樣，即使沒有肝功能衰竭，使用乳酸鹽緩衝液的RRT也會誘發與酸化作用相關的醫源性高乳酸血症。因此，在休克狀態或多器官功能衰竭（包括肝功能不全）的情況下，應使用碳酸氫鹽緩衝溶液。

CVVHF治療的最佳強度尚不清楚，特別是對於酸鹼狀態的糾正。然而，在急性腎損傷危重病人中，高通量CVVHF並不能降低90天時的病死率。最後，最近的一項研究表明，在輕度代謝，主要是非乳酸性酸中毒和急性腎功能衰竭的患者中，標準和高通量CVVHF對酸鹼狀態的影響相似。正如Surviving Sepsis Campaign指南所建議的，建議使用一般劑量20-25 ml/kg/h。

儘管在使pH正常化方面有效，但CVVHF對血流動力學的有益作用尚不能令人信服。的確，關於CVVHF有益於血流動力學影響的臨床試驗大多為非隨機性質，且統計效能低。此外，RRT對細胞內pH值的影響在文獻中很少有描述。

治療觀點

如上所述，鹼化不一定會導致細胞或血流動力學功能和存活率的改善。針對pH的調節蛋白NHE可代表乳酸酸中毒管理的新方法。NHE活化導致細胞內鈉和鈣超載，從而對心血管功能產生有害作用。最近的一項實驗性研究和相關的LAM證實了sabiporide改善了心肌功能，減少了全身炎症反應並防止了多器官衰竭。隨後進行的一項關於感染性休克臨床相關模型的實驗研究也顯示了類似的效果。

結論

嚴重乳酸性酸中毒的有害血流動力學效應在很大程度上是由實驗數據提出的，儘管沒有得到人類研究的充分證實。在病因治療的有效性之前，目前沒有有效且確證的癥狀治療來糾正危及生命的代謝性酸中毒。在這一領域的未來研究應集中在治療嚴重代謝性酸中毒的最佳策略，包括對症治療。

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