原創翻譯：妊娠期使用抗抑鬱葯與子代智力障礙之間的風險關聯

全文譯自JAMA Psychiatry:

Association of Antidepressant Medication Use During Pregnancy with Intellectual Disability in Offspring,Published online July 12, 2017

妊娠期使用抗抑鬱葯與子代智

力之間的風險關聯

作者：Alexander Viktorin, PhD; Rudolf Uher, MD, PhD; Alexander Kolevzon, MD; Abraham Reichenberg, PhD; Stephen Z. Levine, PhD; Sven Sandin, PhD

摘要

本研究的重要性：本研究的重要性：妊娠期使用抗抑鬱葯可能與影響子代發育，但是據我們所知，在妊娠 期使用抗抑鬱葯與子代出現智力障礙（intellectual disability，ID）的關聯方面，資料十分有限。

目的：研究妊娠期使用抗抑鬱葯、父母精神疾病狀態與子代出現智力障礙是否有關。

試驗設計、背景、研究對象：一項基於人口的隊列研究，包括179007名出生於2006.1.1-2017.12.31之間的兒童及其父母的完整資料，從出生隨訪至2014年。父母資料從國家登記中心獲得。

方法：我們計算了包含以下情況的相對風險值（RR）和95%置信區間（CI）：母親在妊娠期使用過任何種類的抗抑鬱藥物、僅使用過5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRI）、使用過非SSRI類抗抑鬱葯、使用過除抗抑鬱藥物外的其他抗精神病葯。

結果：本次研究的179007名兒童中（隨訪結束時年齡[標準差]：7.9[0.6]歲，92133[51.5%]名男童，86874[48.5%]名女童），母親在妊娠期服用過抗抑鬱葯，且被診斷為智力障礙的兒童有37名（0.9%），母親在妊娠期未服用過抗抑鬱葯，被診斷為智力障礙的兒童有819名（0.5%）。排除混雜因素後，母親在妊娠期服用過抗抑鬱葯的全人口樣本相對風險值為1.33（95%CI, 0.90-1.98），抑鬱症女性組為1.64（95% CI, 0.95-2.83）。SSRI組、非SSRI組、其他抗精神病葯組的分析結果與全樣本組差異不大。

結論和關聯性：校正前數據顯示，妊娠期婦女服用過抗抑鬱葯，子代患智力障礙的相對風險值有所增長。排除混雜因素後，本研究發現兩者之間沒有關聯。這一關聯可能和其他整體因素中的某一點有關，如母親的生育年齡、母親是否患有精神疾病等。

西方國家的智力障礙（intellectual disability，ID）患病率大約佔總人口的0.7%-2.0%，對社會有很大影響，也佔了醫療支出的很大一部分。智力障礙的確診主要在兒童階段，確診標準為智商低於70且有對日常生活造成一定困擾的適應功能缺陷，按嚴重程度分級。引起智力障礙的基因因素包括染色體和遺傳異常，如21三體綜合征、X染色體易裂症。環境因素包括影響胎兒發育的外界原因，如母親在妊娠期不控制糖尿病，妊娠期暴露於感染性或毒性物質。

兒童智力障礙也可能和母親在妊娠期接受一些常規藥物治療有關，如服用抗癲癇及平穩情緒的藥物丙戊酸鈉，可能會導致孩子認知功能障礙、智商偏低。近幾十年來，妊娠期婦女的SSRI類抗抑鬱葯使用率顯著增長。抗抑鬱葯能透過胎盤屏障。小鼠試驗證實，胎兒時期暴露於SSRI的小鼠頭圍偏小。在5-羥色胺受體敲除的小鼠中，5-羥色胺水平越高，軀體感覺皮層和外側膝狀體發生異常的可能性越大。人體觀察試驗發現，胎兒時期暴露於SSRI類藥物可能導致早產、出生體重偏低、胎頭髮育不良及其他部位發育不良事件，如心室間隔缺損、持續肺動脈高壓、胎兒畸形等。許多研究結果表明，胎兒時期暴露於抗抑鬱葯，除了可能發生智力障礙，還可能導致自閉症，自閉症往往伴隨智力障礙。還有研究表明，抗抑鬱葯可能導致胎兒大腦發育延遲，但是在幼兒時期沒有發生情緒、行為障礙。

方法

1、 研究對象

隊列研究納入了所有出生於2006.1.1-2017.12.31之間、出生後存活的兒童，由瑞典國家登記中心提供數據。母親和孩子的身份由瑞典出生登記處確認。瑞典出生登記處有自1973年以來99%的出生信息，還可以提供胎齡數據，用來計算懷孕時長。瑞典95%的婦女在孕中期前期接受超聲檢查，因此胎齡誤差在±7天內。父親身份由多代登記確定。根據瑞典法律，不要求受試者知情同意，因為數據都來源於國家登記中心。研究數據由政府部門提供，在發送給研究者前已消除身份信息。本次試驗由斯德哥爾摩的倫理委員會審批通過。

2、 治療

瑞典處方登記中心有自2005年以來所有的處方信息，包括藥品名，處方和配藥日期，解剖治療學及化學代碼。我們識別出了全瑞典所有的精神病藥物處方。用藥時長的計算方法：從服用第一劑的日期開始，假設每天服用一粒藥物，到最後一劑服用完的時間間隔。子代未暴露於抗精神病葯的定義：母親孕期不在用藥期內，孕期未服用過抗精神病藥物，孕期指從推算的懷孕日期到生產日期。子代暴露於抗精神病葯的定義：母親孕期在用藥期內，孕期至少服用過2劑抗精神病葯。孕期只服用過1劑抗精神病葯不屬於以上兩種分類，將被單獨列出。抗抑鬱葯的用藥周期很長。因此，孕期只服用過1劑藥物可能表示，母親擔心藥物對胎兒有影響，懷孕前停過葯。

3、智力障礙的確診

確診信息從瑞典國家患者登記中心獲得，數據包括1973年以來所有住院病人，以及2001年以來由專家認定可以出院的病人信息，還能提供獲准出院日期和符合國際疾病傷害及死因分類標準的主要及8個次要診斷代碼。智力障礙的定義是，從出生至2014年12月31日隨訪終止期間，得到過至少一次住院或出院特殊護理，ICD代碼在F70-F79之間的人群。補充的數據分析做了更細化的分類，F70、F71、F74-F79為輕至中度智力障礙，F72、F73為重度智力障礙，伴有自閉症的代碼為F84，已被排除。

4、混雜因素

之前一項研究發現，隨著出生時間的推移，兒童精神病患病率有所上升。最近一項隊列研究也發現了同樣結果。為了調整潛在的時間趨勢，我們把後代出生日期定義為：從2005年1月1日期至其出生日期的天數。因為有數據支持，我們將孕婦年齡分成四組，40歲組，以20-29歲組作為標準。納入父母親的受教育信息，分為1-7級（1級：未完成9年義務教育，2級：完成9年義務教育，3級：至多2年中學教育，4級：完成3年中學教育，5級：中學後教育

5、靈敏度分析

孕期僅服用過1劑抗抑鬱藥物、孕期服用過多劑抗抑鬱藥物、孕期未服用過避孕藥物三組的子代風險分開計算。比例風險假設為Cox比例風險回歸模型，用Schoenfeld殘差法檢驗。數據組分為輕中度ID、重度ID、不伴有ASD的ID。使用引導技術計算家庭成員見的風險，如同一對夫婦生育多名兒童。按性別分開計算，檢驗ID的對不同性別的影響。研究孕周、出生體重與ID是否有因果關係。檢驗可能存在的孕期不同階段和時間劑量反應。檢驗以下錯誤分類情況：母親在懷孕前6個月服用過抗抑鬱葯，但是被歸類到未服藥組。檢驗使用復方製劑的情況。

6、數據分析

使用Cox比例風險回歸模型確定ID相對風險的95%置信區間及相關的沃爾德檢驗。我們的樣本中發現，年齡是兒童期精神障礙的一個重要因素。在Cox比例風險回歸模型的基礎上，可以做進一步更細緻的校正，檢驗影響隨訪時間長短的因素。此模型還可以作為計算自出生以來的時間軸。每名兒童自出生起進行隨訪，隨訪終點有：確診ID、死亡，隨訪截止時間為2014年12月31日。最初步的數據分析是母親孕期用藥至少2劑與孕期為服藥進行比較。孕期只服用1劑的樣本單獨計算，並與孕期至少服用2劑的樣本進行比較。

我們分析了以下數據：所有兒童的數據，所有孕期有過一次診斷為抑鬱或焦慮的亞組，大多數孕婦在確診後進行了藥物干預。對照組是確診後未用藥的孕婦。

首先，我們計算了孕期確診為任何一種抑鬱症，並進行藥物干預的孕婦數據。根據模型對潛在混雜因素進行調整，計算了模型中的相對風險值：（1）未進行混雜因素排除的初步分析；（2）排除了父母無精神病史的混雜因素，包括出生日期，父母在孕期是否服用過抗精神病葯，生育年齡，受教育程度；（3）補充模型2排除了母親在生產前確診為抑鬱症的混雜因素；（4）補充模型3排除了父親或母親在孩子出生前是否有精神病史的混雜因素。這些精神病包括：焦慮症、精神分裂症、躁鬱症、藥物濫用失常、強迫症、注意缺陷/多動障礙、自閉症、智力障礙等。

第二，我們根據ID患兒母親在孕期服用的抗精神病葯種類分組，分為SSRI組，非SSRI組，非抗抑鬱葯組，分別計算RR。

所有的統計假設經過5%顯著水平的雙側檢驗。數據計算和分析由軟體處理，分別為SAS版本9.4和STATA/IC版本14。

結果

研究包括的179007名兒童中（隨訪結束時年齡[標準差]：7.9[0.6]歲，92133[51.5%]名男童，86874[48.5%]名女童），母親在妊娠期服用過抗抑鬱葯，且被診斷為智力障礙的兒童有37名（0.9%），母親在妊娠期未服用過抗抑鬱葯，被診斷為智力障礙的兒童有819名（0.5%）。本頁表格描述了全人口隊列的所有信息，補充表格描述了亞組信息。從2005年7月1日至2007年12月31日，共有180444名兒童進行出生登記，其中179007名兒童有完整信息。共873名兒童（0.5%）診斷為智力障礙。

1、抗抑鬱葯與ID

3982名兒童（2.2%）的母親在孕期服用過至少2劑抗抑鬱葯，172 646名兒童（96.4%）的母親孕期沒有服用過抗抑鬱葯。校正前，胎兒期暴露於抗抑鬱葯患智力障礙等風險比為1.97（95% CI, 1.422.74）。校正後，風險比為1.33（95% CI, 0.90-1.98），臨床相關亞組也取得了類似的估計結果。

2、按用藥分類的亞組

在3982名孕期使用過抗抑鬱葯的女性中，3178人（79.8%）服用的是SSRI類，804（20.2%）服用的是非SSRI類藥物。在另外1626（0.9%）名婦女中，孕期內使用過至少兩劑除抗抑鬱葯以外的其他抗精神病葯。經校正，上述三種的相對風險值分別為1.48（95% CI，0.98-2.23）、0.81（95%CI，0.33-2.00）和1.31（95% CI，0.75-2.27）。

3、靈敏度分析

孕期只用過一劑任意種類抗精神病葯的女性相對風險值比上述低，呈衰減趨勢。Schoenfeld殘差檢驗並沒有顯示出任何違背比例風險的假設。利用引導技術分別計算了輕中度ID、重度ID、不伴有ASD的ID和下列因素的關係：性別、孕周、出生體重、孕期不同階段使用藥物、時間-劑量效應、錯誤分組、服用復方製劑。這些結果和主要結果差異不大。

討論

據我們所知，本次基於人口的隊列研究首次研究了妊娠期女性服用抗抑鬱葯和子代患ID的相對風險。我們觀察到，在校正數據前，孕期服藥的女性相對風險值（0.9%）略高於未服藥女性（0.5%）。校正數據後，風險值降低至1.33（95% CI, 0.90-1.98）。從統計學上來看，和孕期未服藥女性的風險值無顯著差異。可以說，孕期服藥導致子代患ID的風險不大，主要是其他因素影響。

在另一項8021名兒童參與的研究中也得到了類似結果。這些兒童的母親在孩子出生前有過至少一次抑鬱症或焦慮症的診斷。這些孩子可能受到母親服藥的影響，也可能受到非藥物治療原因的外界環境影響。進一步檢驗可能是否與藥物種類有關，我們按SSRI組、非SSRI組、其他抗精神病葯組分別計算。這些結果和孕期服用過任何抗抑鬱葯的結果類似，這進一步表明，迫使孕婦在孕期接受治療的潛在原因和子代患ID之間有很大關係。靈敏度分析也證實，孕期特定時間服藥和時間-劑量效應不影響子代患ID風險。

1、優點和缺點

本次試驗的優點是覆蓋面廣、資料全面。缺點是獲取父母和孩子的信息時會有一定的偏向性。在限定時間（2006-2007年）內採樣排除了一些時間依賴性因素。分析數據時排除父母患有精神疾病的混雜因素。孕期服用過至少2劑藥物的女性增加了藥物暴露的特異性。不同藥物組的分析結果類似，說明有潛在因素混淆，這些潛在因素才是造成孕期服藥和子代患ID之間風險增加的元兇。

本次研究也有一定的限制。雖然我們能從瑞典處方藥品登記中心獲得完整的處方用藥信息，但是用藥依從性未知。為了消除這一問題，我們將孕期只服用過一劑藥物和孕期服用多劑藥物的女性分為兩組分別計算。另外，我們也無法獲取初次治療信息，因此，也無法得知僅限於初次治療的初診診斷信息。但是，這些限制並不影響我們獲取智力障礙患兒的信息。缺少初次治療信息影響到我們獲取父母的精神病史及數據校正。補充數據分析顯示，40%在孕期接受藥物治療的女性在分娩前的精神病史數據未知。在一項假設所有接受抗抑鬱葯治療的母親都有抑鬱症診斷的敏感性分析中，ID的RR被進一步減弱。而且，這項研究並沒有排除混雜因素，如疾病的嚴重程度、生活方式、影響胎兒發育的因素（如母親未控制血糖、暴露於感染性、毒性物質）。更多混雜因素可以進一步加強或減弱這一關聯。而且，影響ID的基因疾病，如21-三體綜合症，X染色體易裂症並不在本次研究範圍內。

雖然本研究包含了許多兒童，排除了眾多混雜因素後，我們發現患ID的兒童數量很少，在隨訪的7-8年間，患病人數僅有873人（0.5%）。雖然這一數據低於先前研究，但是與美國調查數據（3-10歲兒童患病率0.6%）、斯堪的納維亞半島其他地區數據類似。有文獻報導，兒童患ID與年齡增長有關，這一結論在本次研究中也得到了證實。但是，未接受治療的ID兒童數據無法獲得，所以本研究數據可能比實際數據偏低。另外，各組間的可能性診斷有所不同（通過增加對孕期服藥的母親的監測測得）。因為ID相對來說是一種比較罕見的疾病，我們的實測值略低於預期值，所以分組錯誤沒有明顯影響到相對風險值和試驗初步結論。但是，試驗範圍較小，在一定程度上影響了統計能力，尤其在針對不同混雜因素單獨分組的數據分析中尤為明顯，使我們不能獲得一些細節信息（如孕婦服用的藥物名稱）。需要更多研究進一步研究證實孕期使用抗抑鬱葯與子代患ID之間的風險關聯。

結論

校正前數據顯示，妊娠期婦女服用過抗抑鬱葯，子代患智力障礙的相對風險值有所增長。排除混雜因素後，本研究發現兩者之間沒有關聯。這一關聯可能和其他整體因素中的某一點有關，如母親的生育年齡、母親是否患有精神疾病等。

翻譯 | 劉姝靈

編輯 | 林小米

紅房子藥師

ID：hfzyjk

長按識別左邊二維碼關注我們

部分圖片素材源於網路，侵刪。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！