寫原發性食管小細胞癌研究進展論文

摘要:原發性食管小細胞癌(primary esophageal small cell of carcinoma ,下文簡稱PESC)是常見的肺外小細胞癌，臨床表現與其他類型食管癌相似，但生物學行為、組織來源及治療方法等不同於食管鱗癌、腺癌，具有惡性程度高、早期發生轉移、預後差，長期生存率低等特點[1]。雖然PESC比較少見，但是由於食管癌在我國高發且呈逐年增加趨勢，免疫組織化學等新技術的應用提高了診斷率，近年來發病率有上升趨勢。

關鍵字:原發性食管,小細胞癌,研究進展

一、流行病學

目前該病發病率0.5～2.4%，約佔同期食管癌的1.2％～2.8％[2]，我國病例數高於國外，可能與我國食管癌基數較大且發病率逐年增加有關，患者中位年齡57～59歲，男女比例為3：1，婦女絕經後與絕經前的比例為3.5：1，可能與女性絕經前後的激素改變有關。國外文獻報道PESC患者有吸煙史者佔90％，有飲酒史者佔70％,在國內酒精、煙草與PESC的關係尚不明確[2]。

二、 臨床特徵及副癌綜合征

該病臨床表現與食管腺、鱗癌相似，生物學行為差異明顯，具有惡性程度高、病情進展快、侵襲性強、早期易發生轉移等特點，約一半的患者在就診時已有遠處轉移，生存率低，預後較差，主要死因有局部複發、遠處轉移，轉移臟器有肝、肺及鎖骨上淋巴結等，屍檢發現肝臟轉移率高達90%，肺轉移率為25%，即使是中上段PESC，30％以上患者可同時發生縱隔、腹腔淋巴結轉移，高於食管鱗癌的發生率。副癌綜合征是由腫瘤的間接效應引起的癥狀和體征，其中低鈉血症與腫瘤異常分泌抗利尿激素(ADH)有關，PESC合併抗利尿激素異常分泌綜合症（SIADH）比較少見。國外學者[3]報告1例PESC伴隨SIADH的病人，伴有嚴重低鈉血症，給予病人3%生理鹽水靜脈點滴，伊立替康聯合順鉑化療1周期，血清鈉水平恢復到正常，臨床癥狀緩解。

三、病理學特點

3.1、組織性來源

目前組織來源尚無定論，有兩種學說，一種認為起源於食管黏膜上皮的APUD細胞，另一種認為來源於多潛能原始幹細胞[2]。目前傾向於認為PESC與食管鱗、腺癌一樣，都來源於食管粘膜的多潛能原始幹細胞，在致癌因素作用下，原始幹細胞發生惡化並且向不同方向分化，大多分化為鱗癌，少數分化為腺癌或小細胞癌，甚至同時向兩個方向分化，這可解釋PESC在形態上、免疫組化及電鏡下常伴有鱗癌和(或)腺癌成分[4, 5]。為「小細胞癌可能來自能引起鱗癌(或)腺癌的同一種多潛能原始幹細胞」提供有力證據。

2.2、形態學表現

PESC大體病理類型與鱗癌相近，本文不再討論。根據光學顯微鏡細胞學表現可分為3個類型[6]：①燕麥細胞型，佔大多數，多在黏膜下浸潤性生長於肌層組織間，呈短梭形或條索狀，核似燕麥，核大且染色深而濃厚。②單純小細胞型：核圓形或短梭形，幾乎為裸核，染色質濃染，看不到核仁，細胞排列呈片狀或巢狀排列，可見菊形團樣結構。③混合型：在小細胞癌中出現鱗癌或腺癌灶，但鱗癌成分必須50％，則診斷為鱗癌，而不是PESC的混合細胞型[7]。

2.3免疫組化

免疫表型具有神經內分泌和上皮組織雙重特性。神經內分泌標誌物包括神經元特異性烯醇化酶(NSE)、突觸素(Syn)、嗜鉻蛋白A(CgA)、神經細胞黏附分子(CD56)，上皮性標誌物包括細胞角蛋白(CK)和上皮細胞膜抗原(EMA)。NSE反映細胞更新及凋亡率，是應用廣泛的神經內分泌腫瘤特異性血清標誌物，血清水平可反映病變發展的程度。Syn可作為突觸前終末的特異性標誌物，幾乎所有的神經內分泌細胞都含有Syn。CgA可能調節共存激素的分泌，促進腫瘤生長。CD56在小細胞癌中呈高表達且與腫瘤的進展和轉移關係密切。可見神經內分泌相關蛋白NSE、Syn、CgA、CD56可作為PESC的可靠分子標誌物，用於鑒別診斷、病情監測、療效評價[8]。CK主要存在於上皮組織來源的腫瘤中，對上皮組織的定性具有價值。EMA是上皮細胞表面大分子糖蛋白，上皮源性腫瘤為EMA陽性；而黑色素瘤、基底細胞癌中為陰性，是較好的上皮源性腫瘤標誌物[2]。由於選用檢測方法不同、病例族群差異，報道結果也各異。研究發現神經內分泌標誌NSE、Syn、CD56和CgA的陽性率可達54％～100％，而上皮性標誌物CK、EMA陽性率亦可達35％～60％[9, 10]。Lu[11]對15例PESC進行免疫組化檢測，結果陽性率分別為NSEl00％、Syn100％、CD56 93％、CgA53％、CK 77%。高峰[12]對63例PESC採用免疫組化檢查，Syn、CgA、NSE、CD56的陽性率為90%、60%、40%、67%。

四、影像學表現

PESC食管鋇餐表現為不規則腫塊呈息肉狀、斑塊狀突向腔內或腔外形成較大的充盈缺損，也可表現為較長、較深大小不等的龕影[13]。螺旋CT和MRI的發展為了解食管癌局部浸潤、淋巴結轉移、遠處轉移，提供了更多更可靠的影像學資料。PESC容易發生轉移，因此一旦確診就應行螺旋CT和MRI檢查，仔細尋找有否胸外轉移灶。進行食管超聲檢查可以更加明確原發病灶的具體形態、腫瘤對食管及周圍組織侵犯的程度以及周圍淋巴結累及情況。PET-CT能夠根據腫瘤的代謝旺盛特點提供更準確的圖像，了解有無轉移，排除CT上可疑的腫大淋巴結，而且在臨床分期、監測胸外轉移、評價手術效果和監測腫瘤複發方面具有明顯優勢。

五、診斷方法、鑒別診斷及預後

PESC確診要依靠病理檢查，但是術前食管鏡病理檢查誤診率較高。高峰[12]發現60例術前診斷為低分化鱗癌、低分化腺癌、未分化癌，但術後病理檢查均為PESC，可見術前胃鏡確診率較低。究其原因，一方面形態學的相似性及胃鏡取材的限制，如果病變為混合型，但是活檢僅取到非小細胞癌的成分；即便是活檢取到了PESC細胞，有可能為非燕麥細胞型，光學顯微鏡下與低分化鱗癌難以區別，常被誤診，要求對病理報告為食管低分化鱗腺癌、未分化癌的應複診病理切片，考慮到PESC的可能，如有必要行免疫組化。另一方面可能在取材過程中細胞受到壓榨或揉搓導致難以區分細胞形態，取材較少不能進行免疫組化檢查也容易造成誤診。對於已經確診者還應行纖支鏡和胸部CT檢查，除外SCLC轉移[14]。因此，胃鏡檢查要多點活檢、多量取材[1], 手術切除標本，也要多處取材，切片內小細胞癌的區域佔到50％以上[15]，要綜合利用臨床資料、免疫組織化學染色和電鏡觀察，提高診斷和治療水平[16]。

還需與原發食管的其他腫瘤鑒別（1）食管低分化鱗癌、腺癌有時容易誤診為小細胞癌，PESC神經內分泌標記陽性，而低分化鱗癌EMA標記陽性。（2）食管平滑肌瘤，谷忠紅[17]報道一例胃鏡及食管鋇餐造影診斷食管平滑肌瘤，病理診斷為PESC，提示要結合超聲內鏡、病理及免疫組化，以除外PESC。（3）惡性淋巴瘤，極少排列呈巢團狀及擠壓現象，也不會形成菊形團樣結構，免疫標記淋巴瘤LCA、CD3或CD20陽性，無神經內分泌表達[18][19]。總之全面觀察切片，找到細胞角化或腺樣結構是診斷的可靠依據[15]。

PESC預後較差，預後影響因素與食管鱗、腺癌相近，呂紀馬[20]發現局限期患者的MST為14.0個月；廣泛期則為7.0個月，腫瘤病變長度≤5cm患者的MST為15.0個月，病變長度>5cm則為8.0個月，可見腫瘤病變長度、腫瘤分期是預後影響因素。秦允生[21]研究了術後行輔助化療與未行輔助化療兩組MST分別為22月及13個月，而且接受計劃化療者的MST優於延遲化療者，認為輔助化療是預後影響因素。張百華[22]認為根治性切除組患者的MST、5年生存率明顯優於姑息術、探查術者和非手術治療者，可見手術性質對預後有影響。高峰[12]發現淋巴結轉移及數目是影響PESC患者預後的獨立因素，強調手術的根治性腫瘤切除和徹底的淋巴結清掃。王小玲[23]認為除了淋巴結轉移，腫瘤浸潤深度、殘端（+）、瘤栓也是預後影響因素。吳剛[24]發現各種預後不良因素之間互相影響，腫瘤T分期及長度、脈管侵犯、腫瘤浸潤、組織分化程度是淋巴結轉移的高危因素。

六、臨床治療

結合PESC的生物學特點，應視為全身性疾病，手術和放療是局部治療的有效手段，化療是治療的基礎。呂紀馬[20]研究發現，綜合治療組的MST明顯優於局部治療組，應選擇以化療為基礎的綜合治療。新輔助化療可以縮小病灶、提高手術切除率、預防遠處轉移[25]，術後化療進一步抑制進入血液的癌細胞，提高治療效果[27]。放療靶區包括食管腫瘤和區域淋巴引流區，對於淋巴引流區，如果有鄰近區域淋巴結轉移，無遠隔區域淋巴結轉移者，預防性照射淋巴引流區可以獲得提高腫瘤局部控制率，相反存在遠處區域的淋巴結轉移者，預防性照射淋巴引流區效果有限[24]。外科手術可切除原發灶腫瘤中對化療不敏感的耐葯成分，減少PESC腫瘤細胞的負荷，提高化療敏感性，應優先考慮根治手術，手術原則和其他食管腫瘤相同，因PESC的淋巴結轉移發生早且發生率高，故手術中徹底清掃淋巴結[28]，目前最佳治療方案尚無統一意見。

考慮到廣泛期患者，治療方法比較單一，我們主要討論局限期治療，對於局限期患者，局部治療（手術、放療）與化療的綜合治療較之單純局部治療具有明顯優勢，局部治療是選擇手術還是放療？目前有爭議，可以肯定的是單純手術效果比較差，大量臨床觀察證明手術聯合化療優勢明顯且有效延長生存期，宋岩[14]報道局限期患者單純手術MST9.0個月，明顯低於術後輔助治療的13.4個月，說明有輔助化療者生存期比無輔助化療者生存期明顯延長[29]。高蘭亭[26]等研究中的15例患者，有6例發生遠處轉移的局限期病例中，其中4例為單純手術患者，說明接受單純手術治療患者的預後不理想，往往在手術後短期發生轉移，因此治療上既要進行規範的根治性切除術,又要考慮到易於遠處轉移的特點,重視術後輔助化療,以消滅殘存腫瘤及微小病灶而延長生存期[1]。

然而有學者認為PESC放化療的敏感性好，放化療後的腫瘤的消退明顯、癥狀改善好，生存時間與手術接近，生活質量好於手術者。呂紀馬[20]認為食管癌的上縱隔淋巴結轉移率高，分化差，手術難以徹底清掃上縱隔淋巴結，雖然更多早期的患者選擇手術，但是手術+化療±放療與放療+化療的MST和局部失敗率差異無統計學意義，因此對於無臟器轉移者，應採用同步或序貫放化療，手術應限於對放化療不敏感者。Yamashita[30]報道9例LS PESC，均接受4個周期的依託泊昔+順鉑,聯合50Gy放療，5例治療後完全緩解，3年生存率為56%。Ku[31]發現5例長期生存的局限期SCEC患者，其中4例接受的是誘導化療後鞏固放化療而沒有手術，認為局限期SCEC應予誘導化療加鞏固放化療，手術作用尚不明確。苗振軍[8]報道LD患者中採取手術+綜合治療和放療聯合化療，中位生存時間分別為13個月和18個月，2年生存率分別為27％和53％，兩者差異有統計學意義。塗德軍[32]觀察22例小細食管胞癌，發現手術療效與放療相比，並沒有明顯優勢，手術組平均生存時間稍長，與手術患者平均分期早有關。總之放化療達到完全緩解的患者，沒有必要手術，手術是放化療失敗時的挽救性治療；誘導化療後同期放化療，即使不手術患者生存率也可以提高。

七、展望

PESC是高度惡性的腫瘤，單一的手術、化療或放療效果均較差，關鍵在於早發現、早診斷，並進行合理的綜合治療。然而目前還存在很多問題，一方面，標準治療模式還要參考借鑒小細胞肺癌，但是兩者又有區別，是否採用相同的治療方法，還需要開展大規模臨床研究。另一方面，靶向治療結合傳統化療方案將是患者的新希望，儘管目前並沒有獲得成功，所以聯合基因和分子標誌物檢測，建立一個規範、健全、可靠的PESC資料庫並在此基礎上進行深入研究，能更好地指導診斷、臨床治療及預後。

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