子宮黏液樣平滑肌肉瘤及與其他子宮黏液樣間質腫瘤的鑒別診斷

中華醫學會病理學分會女性生殖學組公眾號

感謝陸軍軍醫大學西南醫院孟剛副教授的編譯

經典的子宮平滑肌肉瘤（LMS）的診斷標準包括：腫瘤性壞死、重度的細胞核異型性及核分裂像（>10個/10HPF）；

?普通的平滑肌肉瘤(LMS)中局部可出現黏液樣基質,這種特點是一種少見但公認的現象；

?黏液樣平滑肌肉瘤（mLMS）是一種以浸潤性邊界為特徵的侵襲性腫瘤，伴有不同程度的異型性、壞死、以及核分裂計數增加；

?豐富的黏液樣基質分離平滑肌纖維，是mLMS的突出特點；

?普通LMS的診斷標準不適用於mLMS的診斷；mLMS中廣泛的黏液樣基質分離腫瘤細胞，可以導致核分裂計數的降低；然而即使腫瘤核分裂計數低，有些也可出現不良後果（如：複發、轉移或因該病致死）。所以，核分裂數≥2個/10HPF作為mLMS的診斷標準之一；

?儘管迄今為止的數據有限，已發表的研究表明mLMS更具侵襲性， 5年總體生存率和無病生存率比普通LMS更低；Carlos等研究者的結果顯示，高的核分裂數目與患者預後差密切相關。其隨診發生死亡的患者中，腫瘤核分裂數均高於5個/10HPF。

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在Carlos等研究者發表的文獻中，mLMS的形態學診斷標準見下：

1、核異型性：細胞核染色質增粗、細胞核增大。細胞核形態的改變均與周圍正常的平滑肌細胞核進行對比；細胞核增大程度分為1 +（輕度；核大小與鄰近的非腫瘤性子宮平滑肌細胞核相似），2+（中度；核大小是鄰近的非腫瘤性子宮平滑肌細胞核的兩倍），和 3 +（嚴重；核大小是鄰近的非腫瘤性子宮平滑肌細胞核的三倍以上）。

2、至少計數50個HPF（400×；視野直徑0.62毫米），平均每10個HPF核分裂像≥2個。核分裂像被定義為核膜消失，核染色質聚集，邊緣呈鋸齒狀，並且沒有過度嗜酸性的胞漿。

3、凝固性、地圖樣腫瘤細胞壞死。

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子宮mLMS的鑒別診斷：

鑒別診斷包括黏液樣平滑肌瘤、子宮內膜間質肉瘤和炎性肌纖維母細胞腫瘤。形態特徵與免疫組織化學將有助於鑒別診斷。

在常規評估伴有黏液樣間質的平滑肌源性腫瘤時，Carlos等推薦50%含量的黏液基質是診斷mLMS的閾值。需要與平滑肌腫瘤水腫、退行性改變相鑒別，可以通過阿爾卡蘭特殊染色來判斷黏液基質。

子宮mLMS還需要與低級別子宮內膜間質肉瘤進行鑒別診斷，腫瘤之間豐富的薄壁血管網路是子宮內膜間質肉瘤的重要特徵，除此之外，子宮內膜間質肉瘤不表達或僅局部表達肌源性標記物。兩者之間的鑒別十分必要，因為低級別子宮內膜間質肉瘤的患者病情進展緩慢，對內分泌治療有效。

另一個重要的鑒別診斷為炎性肌纖維母細胞瘤（IMT）。在Carlos等的研究中，30例mLMS的病例中4例被最終修正診斷為IMT，這4例腫瘤細胞密度高，有明顯的黏液樣區域伴小灶平滑肌樣區域，腫瘤細胞梭性、伴卵圓核和空泡樣染色質，表現出筋膜炎和細胞培養樣的形態，間質可見慢性炎細胞浸潤。其中兩例過表達ALK蛋白並通過FISH方法驗證了融合基因的存在。另外兩例雖然過表達ALK蛋白，但FISH檢測未檢測到ALK基因斷裂。雖然FISH檢測結果為陰性，但仍然不能完全除外IMT。例如有文獻報道，通過二代測序，發現子宮IMT中，與ALK基因融合的伴侶基因有IGFBP5、THBS1、FN1、TIMP3，其中IGFBP5和FN1基因與ALK基因位於相同的染色體上，彼此的空間位置比較接近。所以，通過FISH來檢測ALK基因斷裂分離的方法不完全可靠。IGFBP5和ALK基因皆位於2號染色體上，因為兩者空間距離的接近，即使出現了ALK基因的斷裂，位於5、和3、兩端的分離探針熒光信號也不能完全分開，導致出現假陰性的FISH結果。當FISH結果與形態和組化不一致時，可以通過測序來進一步明確。此外，另外一篇對10例確診的子宮IMT的總結中，發現部分子宮IMT腫瘤體積較大、粘液區域比例大，可以出現中度異型性伴核分裂像增加和壞死，這種形態的子宮IMT通常表現為侵襲性（子宮體外的播散、局部複發、遠處轉移），可以診斷為侵襲性IMT，靶向治療可能對這類侵襲性患者有效。

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子宮mLMS的推薦診斷路徑

主要參考文獻：

1 Haimes, J. D.et al.Uterine Inflammatory Myofibroblastic Tumors FrequentlyHarbor ALK Fusions With IGFBP5 and THBS1.TheAmerican journal of surgical pathology41,773-780, (2017).

2 Parra-Herran,C.et al.Myxoid Leiomyosarcoma ofthe Uterus: A Clinicopathologic Analysis of 30 Cases and Review of theLiterature With Reappraisal of Its Distinction From Other Uterine MyxoidMesenchymal Neoplasms.The Americanjournal of surgical pathology40,285-301, (2016).

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