IF9.1ACVR2能夠誘導TGF作用通路上的基因

ACVR2基因是一種假定的腫瘤抑制因子基因，在微衛星不穩定的結腸癌（MSHI-H結腸癌）中經常突變。

ACVR2是轉化生長因子TGFβ-2型受體家族的成員，控制著細胞的生長和分化。SMAD蛋白是ACVR2和TGFβ-2信號共享的主要細胞內效應；然而，額外的共享效應機制仍有待探索。

為了發現傳遞ACVR2信號的新機制，我們通過轉染野生型ACVR2（wt-ACVR2）成攜帶ACVR2 frameshift突變的MSHI-H結腸癌細胞系來恢復ACVR2的功能。然後評估ACVR2恢復對細胞生長、微磷酸化和全局分子表型的影響。在wt-ACVR2轉染劑中，與缺乏ACVR2的載體轉染對照相比，細胞生長減慢。WB檢測結果表明磷酸化的SMAD2在wt-ACVR2轉染劑中的表達高於對照組，這表明在缺乏ACVR2的細胞中破壞了SMAD信號。

基於微陣列的擴散-表達分析顯示，大量ACVR2誘導的與控制細胞生長和腫瘤發生有關的基因過度表達，包括激活蛋白（AP）-1複合基因JUND、JUN和FOSB，以及小gtpase信號轉導家族成員RHB、ARHE和ARHGDIA。這些基因的過度表達與TGFβ-2的激活是共享的。所觀察到的激活因子和TGF-信號系統之間的相似性表明，激活因子可能是TGF-效應的替代激活因子，包括SMAD，ACVR2的移碼突變可能通過阻斷TGF效應因子的其他途徑導致MSHI-H結腸腫瘤的發生。

ACVR2基因編碼激活受體複合體的2型亞單位。2型亞單位與激活子信號密切相關；細胞外結合域與激活素結合，而細胞內激酶域激活激活SMAD的i型亞單位。我們以前的研究在胃腸道腫瘤中發現了非常頻繁的ACVR2外顯子10 A8束移碼突變，其中有頻繁的微衛星不穩定（MSHI-H；結腸癌58%；胃癌44%).另一項研究確定了86%的MSHI-H結腸和胰腺癌異種移植和細胞系中ACVR2的雙等位基因突變。在ACVR2脫除後的多腺嘌呤束中，大多數MSHI-H腫瘤也報告了ACVR2蛋白的丟失。

激活素信號參與了許多組織，包括上皮細胞、淋巴細胞、前列腺癌、乳腺癌、血管內皮細胞和肝細胞的凋亡、分化、增殖和細胞遷移的調節。激活素配體結合激活素受體複合物的跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，包括I型和II型受體複合物亞基。這屬於轉化生長因子（TGF-β）受體家族，如TGF受體複合物的蛋白質，以SMAD家族為其下游的信號轉導在結合激活蛋白時，激活蛋白受體復磷酸酯2和3在細胞質中活化。磷酸化的微粒子與微粒子形成複合體，激活下游基因轉錄。

在人類胰腺癌和結腸癌中，一些激活信號通路的成員被認為是腫瘤抑制基因。SMAD2在結腸癌和肺癌中變異。同樣，在胰腺癌中也觀察到I型激活受體基因（ACVR1）的突變失活，SMAD3裸鼠發展為轉移性結腸癌。顯性陰性突變ACVR2也廢除活性介導的紅血球分化。最後，最近的一項研究表明激活信號對結腸癌細胞有抑制生長的作用。

參考文獻：Deacu E, Mori Y F, Yin J, et al. Activin type II receptor restoration in ACVR2-deficient colon cancer cells induces transforming growth factor-beta response pathway genes.[J]. Cancer Research, 2004, 64(21):7690-7696.

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