氯氮平所致心動過速：是否嚴重？如何處理？

醫脈通導讀

基線評估時，受試者靜息心率（HR）為106.9 ± 7.9bpm；24小時動態心電圖監測顯示，受試者晝夜平均HR為98.7 ± 9.7bpm，顯著高於一般人群水平。

單次外周測量所得到的HR與1-2個月後的24小時HR呈強相關，這意味著醫生一旦發現使用氯氮平的患者心率較快，哪怕只有一次，或許就應懷疑其心動過速是否呈持續性。

氯氮平是難治性精神分裂症的第一選擇，但該葯的一系列副作用對臨床使用構成了限制。例如，該葯可通過抗膽鹼能效應及正性變時作用導致心動過速。一項研究針對居住於某片區的全部174名使用氯氮平的患者進行了檢查，發現其中33%存在心動過速。

鑒於氯氮平可能是很多精神分裂症患者的最後選擇，因此即便在治療過程中出現不良反應，也往往難以進行調整。因此，包括心動過速在內的一些不良反應可能較少導致停葯。然而，心動過速是心血管疾病死亡及全因死亡的獨立危險因素，加之患者往往同時存在其他心血管高危因素，因此心動過速的識別及治療具有重要的臨床意義。

研究簡介

近期，來自瑞典的一組研究者開展了一項研究，對使用氯氮平時出現心動過速的患者進行了24小時動態心電圖監測，旨在探討以下四個課題：

1. 氯氮平所致心動過速呈一過性還是持續性？

2. 基線單次外周心率（HR）與日後24小時動態心電圖得到的平均HR是否相關？

3. 血紅蛋白、體重指數、氯氮平血葯濃度等因素是否影響24小時心電圖監測結果？

4. 低劑量β受體阻滯劑能否降低這些患者的HR？與此同時對血壓有無顯著影響？

通過使用外周自動化測量設備，研究納入了靜息狀態下HR＞100次/分（bpm）的30名患者，並在基線測查47 ± 35天後開展了24小時動態心電圖監測。針對這些受試者的心動過速，研究者基於臨床常規給予β受體阻滯劑治療，使用比索洛爾、阿替洛爾及美托洛爾者分別為15人、2人、2人，三種藥物的等效劑量為阿替洛爾25mg = 美托洛爾50mg = 比索洛爾2.5mg；另外11人由於HR尚可接受、依從性不佳、共病低血壓等原因未使用β受體阻滯劑。

基於研究數據，研究者對上述四個問題進行了分析。該研究於3月27日在線發表於Schizophrenia Research。

研究結果

30名受試者的平均年齡為33.5歲，男性占多數（20人），氯氮平的平均劑量為394.2 ± 196.3mg/d。基線評估時，受試者外周靜息HR為106.9 ± 7.9bpm；24小時動態心電圖監測顯示，受試者晝夜平均HR為98.7 ± 9.7bpm。監測期間，受試者的HR變化趨勢如圖1：

圖1 受試者24小時HR變化趨勢

（Nilsson, B.M., et al. 2018）

受試者基線HR與24小時動態平均HR高度相關（r = 0.74, p＜0.0001）。所有受試者的心動過速均為竇性心動過速，監測期間出現室上性及室性心律失常的患者很少（2人和4人）。無論基線HR還是24小時動態心電圖HR，與氯氮平劑量、氯氮平血葯濃度、體重指數、血紅蛋白均無顯著相關性。

治療方面，低劑量β受體阻滯劑可顯著降低HR，用藥後的平均HR為88.8bpm（p＜0.0001）；降低HR的同時，β受體阻滯劑同時降低了舒張壓（84.5 ± 9.4 vs. 75.8 ± 8.7mmHg, p=0.006），但對收縮壓的影響未達到統計學意義。

討論

本項研究有兩個主要發現：

第一，使用氯氮平者的24小時HR很高，無論是日間、夜間還是全天平均。例如，本項研究中受試者的24小時平均HR為98.7bpm，而一般人群僅為73-77bpm；此外，患者的夜間HR較一般人群高23-25bpm。如前所述，心率升高與一般人群死亡率的升高顯著相關，而動態心電圖所測定的夜間心率每升高10bpm，心血管疾病死亡率即升高14%。考慮到很多患者同時存在其他心血管高危因素，包括吸煙、體重增加、高脂血症等，心率升高或許並非小事。

第二，單次外周測量所得到的HR與1-2個月後的24小時HR呈強相關，這意味著醫生一旦發現使用氯氮平的患者心率較快，哪怕只有一次，或許就應懷疑其心動過速是否呈持續性。臨床中，24小時動態心電圖並非簡便易行的常規操作；若能通過外周測量至少2次發現患者存在高HR，且可排除其他原因導致心率加快的可能，即可認為患者很可能持續存在心動過速。

氯氮平是一種多靶點抗精神病葯，與諸多可影響心血管功能的受體具有較強的親和力。此外，該藥物對基因及環境因素也較為易感，應用於不同患者時的葯代動力學及藥效動力學差異很大。因此，針對使用氯氮平者開展個體化監測具有重要意義。一旦發現患者持續存在心動過速，且氯氮平血葯濃度較高，應考慮開展監測及酌情減量。

治療方面，比索洛爾具有較強的負性變時作用，低劑量時即可顯著降低患者的HR。鑒於氯氮平本身即可導致直立性低血壓，比索洛爾對血壓的影響較小，對患者而言無疑是利好。有此類藥物的幫助，即便使用氯氮平者出現了心動過速，也不應激進地調整抗精神病葯，以免升高病情波動的風險。

綜上，研究者強烈建議針對使用氯氮平的患者篩查心動過速，而單次測定HR＞100即提示患者存在持續性竇性心動過速的可能。然而，上述結果仍有待進一步複製。

文獻索引：Nilsson, B.M., et al., Persistent tachycardia in clozapine treated patients: A 24-hour ambulatory electrocardiogram study, Schizophr. Res. (2018), https://doi.org/10.1016/j.schres.2018.03.017

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