一起關注自閉症的臨床研究現狀

▎葯明康德/報道

閉症譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD）與多種癥狀相關，可以分為兩大類：「核心」和「相關」。核心癥狀是社會交往和溝通障礙，以及重複行為和興趣受限，所有這些都可以顯著影響日常功能。相關癥狀包括焦慮，癲癇發作，語言障礙，感覺問題，注意力缺陷，情緒改變，睡眠不足，憤怒的爆發和自我傷害。

ASD在男孩中的診斷率約為女孩的四倍。在美國，據估計，42個男孩中的1個和189個女孩中的1個患有ASD。世界衛生組織估計，ASD的全球發病率大約是每160人中有1名ASD。在歐盟，估計ASD的患病率在每10,000名兒童57至67人不等。

治療自閉症兒童的主要目標是減少相關的生活壓力，提高生活質量和功能獨立性。早期密集的，持續的特殊教育計劃和行為治療可以幫助兒童獲得自我保健，社交和工作技能，並且經常改善功能並減少癥狀嚴重程度和適應不良行為。當行為治療失敗時，許多藥物可用於治療ASD的癥狀，最常見的藥物是抗抑鬱葯，興奮劑和抗精神病葯。抗精神病藥物，如利培酮和阿立哌唑已被發現可用於治療自閉症時經常發生的煩躁不安，重複行為和失眠症。目前，沒有已知的藥物可以緩解自閉症的社交和溝通障礙的核心癥狀。

本文盤點了2018年2月最新的自閉症臨床研究。我們統計了在clinicaltrials.gov上註冊的臨床1期，2期和3期的自閉症臨床試驗數據。納入統計範圍的包括正在招募、招募完成和已發布招募通知的試驗，沒有包括已經完成、終止、未知、撤回和暫停的試驗。

自閉症臨床階段新葯管線盤點

截止2018年2月28日，自閉症領域共有56項臨床試驗研究，臨床2期研究佔主導地位。其中包括：處於1期的有14項試驗，包括12個小分子葯和2個生物葯；處於2期的有35項試驗，包括32個小分子葯和5個生物葯；處於3期的有7項試驗，包括7個小分子葯（註：有些藥物可能同時進行多個試驗）。

自閉症的臨床試驗研究集中在美國和法國。按照臨床試驗的研究機構所在地統計：美國有42項試驗，法國5項。

按牽頭單位計算，開展自閉症新葯臨床試驗研究數量最多研究機構分別是：麻省總醫院6項試驗，埃默里大學4項，辛辛那提兒童醫院醫療中心3項，斯坦福大學3項。

與去年同期相比，自閉症的臨床研究增加了17項，臨床2期研究增長最快。具體包括：臨床1期研究增加4項（44.4%），臨床2期研究增加11項（50%），臨床3期研究增加2項（40%）。

主要的自閉症臨床試驗

新藥名稱：CM-AT

研究機構：Curemark

臨床階段：3期

CM-AT是Curemark的主要候選藥物，已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的「快速通道」稱號。許多自閉症兒童表現出蛋白質消化受損，這可能不會表現在自限制飲食中。無法消化蛋白質影響人體必需氨基酸的可用性。CM-AT旨在增強蛋白質消化，從而可能恢復必需氨基酸庫。必需氨基酸在幾種對神經功能重要的基因的表達中起關鍵作用，並作為關鍵神經遞質例如血清素和多巴胺的前體。

2017年9月，Curemark宣布針對CM-AT的第二個3期臨床試驗Blüm——研究在3-8歲自閉症兒童患者中的持續安全性和有效性——已經完成招募。這項為期14周的雙盲隨機安慰劑對照3期臨床研究，將確定CM-AT是否有助於改善孤獨症的核心癥狀和非核心癥狀。

新藥名稱：RO5285119（balovaptan）

藥物機理：加壓素1a（V1a）受體拮抗劑

研究機構：羅氏(Roche)

臨床階段：2期

Balovaptan是羅氏在研的用於治療ASD的小分子藥物，是一種加壓素（V1a）受體拮抗劑。2018年1月獲得FDA授予突破性療法認定，基於balvarptan在ASD成人中的2期試驗VANILLA的結果。該結果於2017年5月在國際自閉症研究大會上發布，證實balovaptan安全且耐受性良好。

羅氏正在進行balovaptan針對ASD兒童和青少年的的2期臨床試驗（aV1ation）。這是一項多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照，旨在研究balovaptan治療5-17歲兒童和青少年的療效，安全性和葯代動力學，受試者是高功能的自閉症譜系障礙（ASD）患者（智商大於或等於[> =] 70）。患者分開招募，首先是青少年（13-17歲），然後是兒童（5-12歲）。試驗計劃招募300名受試者，預期的研究開始日期是2016年11月21日，預計的主要完成日期是2019年4月18日。羅氏還正在計劃ASD的其他試驗。

干預措施：糞便微生物群移植（FMT）

研究機構：洛杉磯兒童醫院

臨床階段：1期

這是一項針對自閉症譜系障礙患兒使用糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）的1期安全性研究。ASD兒童同時會有其他醫學障礙，影響他們的生活質量和治療的合規性。例如，約40％的ASD患兒有胃腸道紊亂（GIDs）。遺傳學在風險中起著重要作用，但科學家們也認為非遺傳因素可能引發ASD癥狀的表現和嚴重程度。洛杉磯兒童醫院Sonia Michail教授實驗室的臨床研究集中在腸-大腦聯繫如何影響ASD癥狀，兒童的表現，以及對治療的反應。

這項研究把健康人的糞便移植到患有自閉症譜系障礙（ASD）的兒童和青年人的腸道中。研究人員推測，ASD患兒可耐受單次內窺鏡糞便移植治療，根據重複行為量表修訂版（RBS-R），糞便移植治療可改變其腸道微生物譜，從而減少重複性和剛性-強迫行為。次要終點包括社交反應量表和胃腸癥狀評分改善。試驗計劃招募10名受試者，預期的研究開始日期是2018年3月，預計的主要完成日期是2022年3月。

干預措施：微生物移植療法（MTT）

研究機構：亞利桑那州立大學

臨床階段：2期

這是一項採用微生物移植療法（MTT）治療有胃腸問題的自閉症譜系障礙（ASD）成年患者的2期臨床研究，評估MTT的安全性和有效性。

在這項隨機，雙盲，安慰劑對照的試驗招募年齡在18-60歲伴有ASD和胃腸疾病的成年人。受試者首先口服萬古黴素（或安慰劑）2周治療，以減少致病細菌。接著使用Moviprep除去萬古黴素和剩餘的細菌。然後口服全譜微生物（Full Spectrum Microbiota，FSM）或安慰劑。最初高劑量的FSM（或安慰劑）持續兩天後，將維持劑量較低的FSM（或安慰劑）持續8周。健康人類供體的腸道細菌以丸劑形式口服給葯。隨訪在治療停止後的6,12和18個月後進行後續評估，以評估長期療效和可能的不良反應。試驗計劃招募84名受試者，預期的研究開始日期是2018年1月，預計的主要完成日期是2020年10月。

干預措施：催產素（OXT）+關鍵反應治療（PRT）

研究機構：耶魯大學

臨床階段：2期

該項目研究自閉症譜系障礙（ASD）的一種新干預方法的有效性，以通過催產素（OXT）增強基於證據的行為干預-關鍵反應治療（PRT）的效果。研究將整合fMRI，眼動追蹤和行為結果，以衡量OXT如何影響ASD的神經系統，從而增強他們在社交上互動的動機，並促進他們在行為治療期間學習社交溝通技巧。

本研究探討催產素（OXT）和關鍵反應治療（PRT）對兒童自閉症譜系障礙（ASD）語言、社交和遊戲技能發展的影響。研究的目的是確定OXT對PRT反應的增強作用。參加者將被隨機分配到鼻內OXT組或安慰劑組。兩組兒童將參加PRT的16周試驗。試驗計劃招募80名受試者，預期的研究開始日期是2018年1月，預計的主要完成日期是2021年1月。

干預措施：催產素（OXT）

研究機構：麻省總醫院

臨床階段：2期

據報道口服益生菌有可能誘導內源性催產素，而催產素已被報道可改善社會行為，研究人員將進行一項試點試驗，比較益生菌和催產素對ASD兒童社會行為改變的影響。此外，研究人員將檢測催產素水平，並在一些受試者中進行腦功能磁共振成像，以確定哪種治療更有效，可持續，更實用，以及兩種治療方法組合是否優於單獨治療。如果試驗結果積極，研究人員將進行大規模試驗以更多地了解ASD行為的機制和相應的有效干預措施。試驗計劃招募60名受試者，預期的研究開始日期是2017年12月，預計的主要完成日期是2019年12月。

參考資料：

[1] ClinicalTrials.gov

[2] 公司官網

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