飲食，微生物群及腫瘤間的相互關係

人體的微生物環境對人類的健康和疾病易感性有至關重要的作用，而這一微生物環境主要由定植於人體腸道的細菌、真菌、古生菌及病毒構成。研究發現，這一動態的生態系統與它的宿主（人體）有著共生關係，並且對人體的生理功能發揮著重要的影響。這種微生物環境有著很強的個體性，人與人之間的差異很大，並且與宿主的基因背景、生理功能和生活方式密切相關。雖然腸道菌群在出生的時候即以成型，但隨著人一天天的長大，有很多因素會影響腸道菌群的組成，其中，飲食是一個持續和顯著的因素。細菌的代謝活動影響著食物的消化吸收、機體的產能和免疫，因此特定的飲食導致特定的微生物環境及功能，從而對我們的健康和疾病產生影響。2017年《Seminars in Immunology》上發表題為《The intricate connection between diet, microbiota, and cancer: A jigsaw puzzle》的綜述，從代謝和飲食角度討論了腸道微生物群與腫瘤之間的聯繫，現介紹如下。

背景

由於高通量DNA測序和蛋白組學等生物技術的發展，目前我們對腸道菌群的認識取得了空前的進展。單從數量上看，人體腸道菌群環境基因組成遠超過人體的全部基因組。而從功能角度看，腸道微生物組成了腸道黏膜的免疫屏障並調節全身免疫狀態，微生物群當仁不讓地處在了健康和疾病的十字路口。

剛出生孩子的微生物群成型於他的母親的微生物環境，並且決定了孩子出生後的先天免疫。妊娠期間，母體的微生物環境能增加新生兒腸道內第三組先天淋巴細胞（Group 3 innate lymphoid cells, ILC3）和CD11c陽性單核細胞以對抗外界入侵的細菌。出生後六周，嬰兒的腸道菌群逐漸成熟，並且主要與出生後外環境有關。隨後，微生物群也會不斷變化，至晚年時候，腸道菌群從乳酸代謝逐漸轉化為碳水化合物代謝。

從小在無菌環境中生長的小鼠缺乏腸道黏膜免疫系統，繼而缺乏固有免疫和適應性免疫的功能。這一事實凸顯了定植共生菌對建立完善的免疫反應的重要性。短暫的無菌環境導致了小鼠持續的免疫缺失，而重新定植一些細菌只能部分糾正一些免疫缺失。這些都說明了在早期階段建立一種特定的細菌環境對成年時期患者的免疫系統至關重要。

人體的基因組相對來說比較穩定，而腸道菌群基因組由於要適應機體的生理及環境變化具有很強的可塑性。在影響腸道菌群的誘因中，營養因素顯得很重要。飲食很重要，過量攝取或者營養不均衡同樣產生不利的影響。實驗證實，基因條件加上環境誘因能導致腸道菌群的廣泛改變。由於地域氣候變化及飲食構成不同，食物對疾病的短時間內的發展可能起著決定性的作用。

腸道菌群天生就有被改變的特質，其中一個例子就是營養不良將直接損害小兒的腸道菌群。把健康新生兒或者孩子的微生物群移植給幼年小鼠，可以使不成熟的微生物群顯示出成長的跡象。基礎實驗表明從牛奶中分離的唾液酸化糖類在腸道菌群的支持下能促進動物的生長。這些研究一方面表明了腸道菌群的成熟與營養直接相關，另一方面也為治療疾病手段提供了新的方向。

在正常生理條件下，腸道菌群無法進入肝臟、脾臟、大腦及其他外周器官。血腸屏障控制著抗原進入循環及抑制細菌的傳播，為人體提供一層保護。生態失調常常由抗生素濫用、緊張和腸道菌群紊亂引起，這可直接導致屏障損害從而使得細菌能從腸壁轉移到腸外組織。研究發現，腸道微生物群在非酒精性脂肪性肝、阿爾茨海默病、心血管紊亂及不同組織腫瘤發生中是重要的誘發因素。這些都說明腸-肝、腸-腦及腸-肌反饋軸的存在及重要性。腸道屏障破壞導致微生物產物侵襲身體組織，導致炎症及引發疾病的發生。食物限制或剝奪及肥胖同樣會對腸道屏障功能造成不好的影響。

微生物群及腫瘤的聯繫

當前我們關於腸道微生物菌群和腫瘤的聯繫的認識大多來源於腸道腫瘤小鼠試驗模型。結直腸癌和多發性息肉病人顯示出腸道微生物失衡也驗證了這一研究，這些為我們找尋促癌和抑癌微生物在理論上提供了可行性。

低丰度的細菌種屬，例如產腸毒素脆弱桿菌，有獨特的病毒性特徵，從而促進腫瘤的發生。它們可以改變微生態環境，並且促進結腸上皮細胞黏膜內免疫反應。根據結直腸癌的「司機-乘客」模型，腸道菌群（司機）產生原始打擊使DNA損傷引起癌細胞啟動，同時在癌變過程中介導了腸道微環境的改變，從而有利於某些細菌的增殖存活（乘客）。更為重要的是，結腸癌病人具有更多的機會致病菌和革蘭氏陰性厭氧菌。結腸腺瘤病人相比正常對照組，腸道中細菌異質性增加並且有高丰度的黏膜變形細菌和擬桿菌，與這些病人腸道保護功能有關。

近年來，微生物群在結直腸癌中作用的研究主要基於一些小樣本的臨床研究，而且樣本由於腫瘤表型、基因背景及生活習慣不同也存在較大的異質性。儘管如此，研究已證實一些細胞菌屬，如解沒食子酸鏈球菌、糞腸球菌和產腸毒素脆弱桿菌，與結直腸癌密切相關。大腸桿菌在結直腸癌病人腸粘膜中發現存在過表達，結直腸癌病人的糞便中也發現有大量的核酸桿菌。

現在有充分的證據表明宿主的基因表型與飲食相互作用，從而改變腸道中微生物群的多樣性和功能。原始的基因構成和飲食習慣共同決定微生物環境從而使得一些個體基因上更易患上結直腸癌。這在非洲裔美國人中得到了驗證，他們的腸道中存在大量的擬桿菌，而同時普氏菌屬在非洲人腸道中含量豐富。非洲裔美國人由於飲食習慣和環境因素易患結直腸癌，研究表明，通過改變飲食中脂肪和纖維的比例2周，黏膜增殖速度和腸道黏膜炎症顯著減弱。以動物為主的飲食增加了膽汁依賴性微生物而減少了代謝植物性多糖的厚壁菌屬。富含飽和脂肪酸的飲食由於不含多元不飽和脂肪酸從而導致內環境失調。一些產乳酸的細菌存在腸道中能分解發酵大分子碳水化合物和芳香族化合物，也被稱為益生菌。由於在我們每天的飲食營養中存在大量的益生菌，因此未來需要進行更多研究，關注益生菌的使用對於易患某些腫瘤的個體是否有利。

能量限制能延長人的壽命和改善年老帶來的病理改變，能量限制和腫瘤負荷減少之間的聯繫最近成為研究的熱點。研究表明，聯合化療和禁食療法能有效增加骨髓普通淋巴祖細胞和CD8陽性腫瘤浸潤淋巴細胞，顯著延緩了乳腺癌和黑色素瘤的進展，雖然仍然需要一些轉化性試驗來證明這一療法對人類的有效性，能量限制導致長壽的動物模型能幫助在試驗小鼠上建立一種促進健康的細菌環境。

細菌作為個體化的用藥

現有觀點認為未來應用腸道微生物作為個體化的用藥仍存在多方面的顧慮。不同細菌之間的相互作用可能決定不同個體對疾病的易感性並且影響治療的效果。只有將這種複雜的關係了解清楚，才能為個體化的治療鋪平道路。細菌定植於腸道，依賴營養與空間，以共生和競爭為基礎。腸道中的細菌生物組、真菌生物組和病毒生物組與宿主的生理、代謝和免疫系統存在著千絲萬縷的關係。對於這一關係的認識，我們目前的知識尚屬於啟蒙期。由於改變腸道菌群在治療慢性炎症性腸病中被證明有效，因此我們假設對於腫瘤病人這一方法也會有效。目前通過腸道菌群治療疾病主要包括兩種途徑：補充益生菌和糞便菌群轉移，但這些方法應用於腫瘤病人安全性如何仍屬未知。

飲食介導細菌和健康間的聯繫

全球化飲食

飲食受多種因素影響，比如文化、教育背景、地域、季節性，個人喜好和價格也會影響飲食的選擇。很有可能，未來我們可以通過選擇食物和調節食物對微生物動力學的作用來改變我們自身對某些疾病的易感性。

當今世界經濟即全球化經濟，社會及文化通過貿易、交流、移民及交通相互交織在一起。在全球化積極發展的同時，急速增長人口和文化改變也帶來了一些負面影響。這些負面影響包括感染性疾病的傳播、肥胖、食物過敏及炎症性腸疾病的全球化，這些都是腫瘤的重要誘因。脊椎動物在環境壓力下能夠生存取決於其表型可塑性和其快速的適應能力，同樣的壓力也會作用於腸道基因組。現代社會文化和農業的改變、農作物的地域及季節限制、耕作模式的改變、殺蟲劑及激素的使用和環境污染等因素可以通過改變腸道菌群動力學及功能而成為決定疾病的主要因素。

由於當今社會科技和醫藥的不斷發展，人的平均壽命不斷增加。與此同時，腫瘤的發生率也不斷增加。如何保證不斷增長的世界人口的溫飽是一個重要的問題。關於飲食、微生物群及腫瘤之間的複雜關係的認識也不斷給科學家、臨床醫生、農民、消費者及當政者帶來挑戰。（如圖）

營養調節功能是未來治療疾病的重要方面

腫瘤是一類複雜的疾病，目前還缺乏有效的治癒手段，絕大部分原因是由於腫瘤的異質性及組織細胞的差異性。相對而言，食物也具有複雜性，每個人攝取的食物不同，食物當中的營養素也各異，所以很難定義食物並將食物用作藥物。目前的研究表明，在普通飲食基礎上進行個體化飲食對一些代謝性疾病有療效，同時飲食對一些腫瘤的發生髮展也起著重要的作用，營養調節已被增加到一些腫瘤倖存者的治療指南中了。流行病學研究表明，調節飲食能使一些營養不良的腫瘤病人提高生活質量並且減少腫瘤的風險，預防腫瘤。

雖然營養不足和營養過剩已經被研究過很久,但足量營養素及微量營養素對於微生物群的影響最近才得到揭示。研究表明富含動物脂肪的飲食導致腸道微生物由厚壁菌向擬桿菌轉化。改變脂肪和纖維的比例導致分解糖發酵、丁酸鹽產生的改變並且抑制第二膽汁酸的合成。富含動物來源的飲食增加了膽汁依賴性微生物的含量，減少了主要代謝植物多糖的厚壁菌屬的含量。基礎研究表明維生素A缺乏，導致菌群結構及轉錄組向富含普通擬桿菌的方向發展。這些研究對我們了解營養素對疾病的影響有重要的作用，從而最終為我們治療疾病提供一個方向。儘管目前對於飲食的了解還不是很完善，但是飲食確實可以快速並且持續的改變菌群結構和功能。將飲食應用於腫瘤病人的治療仍需進一步的研究，但目前的數據卻給我們帶來了很多信心和前景。我們每個人腸道菌群的個體差異很大，飲食在其中起著重要的作用。利用刻意重塑腸道微生物環境及宿主之間適應性及持續性的關係治療疾病的方法已經被成功建立起來。更為重要的是，為了提高營養治療的有效性，如何排除先前飲食的混雜影響並且保證腸道微生物群對處方飲食持續反應作用的策略已經被科學家提出。未來這些研究成果應用於腫瘤病人的治療只是時間問題。

結論

由於技術的限制，生成及翻譯人類相關的微生物數據仍是我們面臨的巨大挑戰。然而，目前逐漸增多的研究推動這一領域飛速的向前發展。通過小鼠的動物模型研究，我們成功定義了微生物群在正常生理及特定疾病狀態下的作用。在目前所了解的清單里，我們知道宿主條件及選擇食物不同，腸道菌群具有巨大的差異性，同時，基因組成及環境因素不同，不同個體具有巨大的差異性，未來如何將這些研究應用於臨床並針對不同的個體加以選擇，需要我們慎重考慮。

凡事必有緣由，就像我們通過選擇不同的飲食塑造我們的腸道微生物，作為回應，腸道微生物塑造了我們的生理功能。如何將這一古老的法則應用於腫瘤病人目前在我們想要了解的清單之上。不管不同組織腫瘤的危險因素是幹細胞分裂的數量、或者先天遺傳的易感性還是環境因素，飲食是唯一我們可以自己控制及主動調節的因素。只有當每個人意識到飲食及生活習慣的選擇能深深影響健康狀態的時候，營養調節的作用才會發揮到最好。其中政府、健康組織、社會和學術界通力合作，改變大眾的生活習慣及飲食，倡導一種更為健康的生活方式一定大有可為。

（編譯 王飛；審校 繆長虹）

原始文獻：

Arkan, M.C., The intricate connection between diet, microbiota, and cancer: A jigsaw puzzle. Semin Immunol. 2017 Aug;32:35-42.

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