從標準化，規模和工業化談細胞治療
1.什麼是細胞療法？
細胞療法是指將正常或生物工程化的人類細胞移植或輸入患者體內。新進口的細胞可以替代受損細胞或具有更強的免疫殺傷功能，從而達到治療疾病的目的。細胞療法在治療癌症，血液疾病，心血管疾病，糖尿病，阿爾茨海默氏病等中顯示出越來越高的應用價值。一般而言，細胞療法包括腫瘤細胞免疫療法和幹細胞療法。細胞治療有兩種細胞來源，一種來自患者本身，另一種來自同種異體組織。
2，調節細胞療法
國際上，細胞療法技術基於藥物管理，必須嚴格在I期，II期和III期臨床試驗中進行。在中國，細胞治療技術目前是按照醫療技術進行管理的。魏澤西事件發生後，國家衛生計生委重申規範醫療機構部門管理和醫療技術管理的重要性。本標準規定了臨床應用，但與國外形成鮮明對比。相比之下，細胞療法的國內管理監督和明確的監管文件以指導方針，原則等形式出現，尚未上升到法律層面。
3，辯證醫學或技術
藥物與人類的生命和健康息息相關進入現代化進程後，藥品生產已進入工業化。藥物的本質實際上是一種工業化產品。工業化產品可實現產品標準化，工業化產品可實現醫藥人才的產品規模化，標準化和規模化生產。滿足人類對維護生命和健康的需求。
隨著藥品的標準化，所有生產的藥品都是一樣的。每個人使用相同的藥物，每次使用的藥物都是一樣的。這種標準化的藥物可以達到最佳的秩序和社會效益。由於藥品可以規範化，藥品可以大規模生產，因為大規模生產是標準化的反覆實施。藥品的生產是通過機器，通過生產線，在人民生產的控制下進行的。藥品生產原料和生產過程均標準化。生產線上的機器是在標準化參數條件下生產的。人們擁有更多的監控功能並將直接操作降至最低。由於人的操作不同，不同的人有不同的操作，同一人在不同的時間有不同的操作，機器的操作沒有區別。
藥物可以是標準化的，其實質是藥物的各種參數可以具體量化。藥物的組成，含量，比例，大小，效果和有效期為......這些關於藥物的數據可以通過簡單的數據進行量化和固化，而不會產生歧義。
技術或醫學技術，是指醫療機構及其醫務人員採用疾病診療，疾病判斷，疾病治療，減輕疾病，減輕痛苦，改善功能，延長生命，幫助病人的目的恢復健康。診斷和治療措施。醫學技術的本質也是人的判斷和操作。不同的醫務人員和不同的患者對同一疾病的判斷和手術並不完全一致。
4，細胞工業的缺陷
什麼是細胞？細胞是構成活生物體的最基本單位。雖然細胞是最基本的單位，但並不意味著每個人的細胞都是一樣的。相反，每個人的細胞都有巨大的差異。不同人的細胞之間的差異可以與人與人之間的差異相比較。沒有兩個完全一樣的人。細胞和細胞製備之間的巨大差異是細胞工業中最大的缺陷。
最終產品存在差異，無法進行標準化甚至量化的產品無法量化和標準化。這種產品不是工業化產品。這些產品與傳統手工藝產品相似，生產這些產品的地方類似於小作坊。這種產品成本無法擴大，因為工業化不可避免地會很高。由於規模較小，在相同的規模條件下，有更多的從業者組織和更多的從業者組織。標準化和統一化更加困難。如果這種產品仍然是一種與人類生命健康有關的藥物，那麼在監督中難免會遇到困難，監管機構很難監測和批准藥物等產品。
在細胞工業可以實現監管部門可以接受的標準化和規模化之前，不管這個監管機構是誰，它都沒有很好的監管和批准。就細胞工業而言，我認為衛生計委和國家食品藥品監督管理局的權威不足是細胞工業監管混亂的根本原因。根本原因在於細胞工業本身缺乏標準化和規模。它能否像其他工業產品一樣標準化和規模化，是否會出現監管困難，監管當局的權威不明？
5.蜂窩行業的標準化
腫瘤細胞的免疫治療不能從原料採集階段標準化。每個患者的細胞治療材料都是他們自己的血液白細胞。每個病人的狀況和身體狀況都不一樣。收集的白細胞是數量和殺戮活動不統一，標準不統一。 每個患者的細胞是一批獨立的細胞產物。 由於原材料，製備工藝和產品指標不能標準化，不能進行標準化，工業化和大規模生產製劑。 每個腫瘤細胞免疫治療實驗室在硬體環境下符合GMP標準，可以更像細胞製備車間。 人數從數十到數十不等，並不能真正達到工業化製藥公司的分工標準。
在使用臍帶間充質幹細胞的幹細胞治療中，原材料是臍帶，一個臍帶產生細胞可以被許多人使用。標準化路徑比腫瘤細胞免疫治療更進一步，原材料可以在一定程度上標準化。 。然而，根據同時滿足1貼壁生長的間充質幹細胞的鑒定標準，2個細胞表面上表達CD105，CD73和CD90（≥95％，通過流式細胞術），但不表達CD45，CD34，CD14，或CD11b，CD79α或CD19，HLA-DR（≤2％，流式細胞術），3可分化為成骨細胞，脂肪細胞，軟骨細胞。標準1可以量化和標準化，但標準2和3不能很好地量化和標準化。這已經導致以臍帶間充質幹細胞為代表的幹細胞療法，並且還存在難以標準化的問題。
6.細胞工業的規模
在目前的細胞療法行業中，生產方式取決於技術人員。在10,000級潔凈實驗室中，它在100級潔凈工作台上運行。將細胞在二氧化碳培養箱中培養，在離心機中離心，並通過倒置顯微鏡觀察。 ，藥物試劑儲存在藥物冰箱中，所有這些該設備是傳統生物實驗室中各個生物實驗室使用的設備，這些設備通過人工操作相連。所有這些操作都依賴於技術人員的手，眼睛和大腦。
這種生產方式規模小，類似於車間式生產。如果有大規模生產，這種模式的實質就是組裝N個小作坊。由於規模較小，所使用的儀器是實驗室儀器和儀器。所使用的許多試劑都是科學試劑，並且在高效率和低成本方面也存在困難。
7，自體或同種異體細胞
細胞治療有兩種細胞來源，一種來自患者本身，另一種來自同種異體組織。
自從原料採集階段以來，自體細胞療法無法標準化，其細胞僅適用於患者本身。從以上角度來看，本質上基本上是醫療技術。作為一種醫療技術，自體細胞療法主要是由於規模的流行。因為它是個性化的自體治療，每個人的細胞都是一批細胞，只能由一個人準備。該製備方式存在規模小，輻射面積小，效率低，成本高等問題。由於規模小，輻射面積小，人類對維護生命和健康的需求是相同的，所以這種在這個模型下，每個省市的每家醫院都有自己的天然動力和壓力，要進行自體細胞治療。但由於該模型效率低，成本高，電荷價格自然高，且療效不夠精確，導致目前的自身免疫細胞治療市場混亂。
異基因細胞治療，來源於同種異體的細胞。以腫瘤細胞免疫療法為例，細胞來源可以源自臍帶血。較大規模的細胞來源可以是過濾板，用於過濾血庫中的白血細胞。這個濾板血站不能重複使用。它用於醫療廢物。如果可以使用400毫升血液的白細胞，可以使用先進的培養技術和大規模培養。細胞過濾盤可以被很多人使用，在一定程度上解決了標準化和規模化的困難。以臍帶間充質幹細胞為例，細胞來源是臍帶，一個臍帶產生細胞可以被一個以上的人使用。如果能夠培養規模，雖然質量標準無法量化，但規模化產品本身具有一定的規範化屬性。細胞療法的大規模培養準備反過來可以促成標準化。異基因細胞療法解決了標準化和規模化的問題，並且具有其自身的藥物屬性。
8.規模化細胞工業的生產和生產線
細胞行業作為一個行業，並不是細胞療法發展的途徑。如果不是大規模生產，先進技術只能留在實驗室中，成為科學家研究的對象。並且不能成為大多數患者的藥物。對於使用同種異體細胞作為原材料的同種異體細胞療法，如果製備大規模培養物，則可以實現規模化產品本身的標準化特性。在這種情況下，規模和標準化可以相互促進。
目前電池標準化的進展並不容易，但擴大規模應該更容易實現。目前的模型是一個實驗室小規模生產模型，用於幾個人+幾個獨立的實驗室設備。如果能夠建立一條生產線式的細胞培養準備生產線，所有的設備都應該互聯互通，集成各種感測器和自動開關，並試圖實現智能化。對於自動化和自動化，培養體積必須大規模，細胞材料和試劑應儘可能從左側進入，右側自動生成完整的正確細胞製備。
該生產線開始時應該有兩個部分。一部分是裝備有過濾器存儲裝置的細胞培養液，另一部分是原料細胞處理裝置。然後是放大培養裝置，然後是液體濃縮器，然後它是細胞離心洗滌裝置，然後是細胞製備和分配以及罐裝裝置。
細胞培養的大部分成本是培養基。細胞產物的大規模培養不適用於瓶裝或袋裝液體培養基。成本高，效率低。它不能被接受。所使用的方法是從培養基生產商購買。在生產線上製備乾粉介質。大規模採購乾粉培養基已大大降低了工廠生產的倉儲和運輸成本。細胞治療公司由於其大規模的購買規模而具有更大的議價能力，乾粉培養基可以降低存儲和使用成本。
本發明的細胞培養液製備過濾器儲存裝置不需要太大，根據細胞生產能力由超純水裝置+溶解攪拌裝置+過濾裝置+冷凍儲罐裝置組成，由連接管道的儲罐裝置進入每個培養裝置。
原料細胞處理裝置實質上是一個100級潔凈台，但它通過管道與初始培養裝置連接，並在其內部集成了離心計數模塊。細胞材料儘可能進入工作台，經處理後通過管道進入初始培養裝置。智能相機集成在工作台中，每個功能模塊還可以自動上傳和上傳各種處理參數。
各級文化設備由統一的文化框架和文化包組成。文化框架作為結構性支持。培養袋作為培養容器，培養裝置可靈活互聯，靈活配置。當培養免疫細胞時，只有培養袋用於培養貼壁幹細胞時，使用帶有溫度敏感細胞培養支持物的微載體。幹細胞的解離通過降低培養液的溫度來實現，以使細胞從支持物表面脫落，避免使用胰蛋白酶。
液體濃縮器設計用於提高離心效率，細胞懸浮液中的大部分液體通過微孔膜+正壓或負壓與細胞分離。
細胞離心洗滌裝置可連續並離心洗滌細胞懸液。
細胞製備的準備分配和罐裝設備會自動對細胞進行取樣和計數，並根據細胞的數量和體積分配和密封細胞製劑。
這樣一套生產線從用於細胞和培養試劑的原材料開始在最終產品推出之前，各種設備連接在一起並可互操作，自動智能最小化，人員操作最小化。機器可以被機器取代的操作取代。
9.具有更標準化和標準化特性的天然細胞因子上清液
細胞因子由免疫細胞（如單核細胞，巨噬細胞，T細胞，B細胞，NK細胞等）和某些非免疫細胞（內皮細胞，表皮細胞，成纖維細胞等）合成和分泌。一類小分子具有廣泛生物活性的蛋白。通過與各自的受體結合來調節免疫應答以調節細胞生長，分化和效應。細胞因子（CK）是由免疫原，促細胞分裂素或其他興奮劑誘導多種細胞誘導的低分子量可溶性蛋白質。它們具有調節先天免疫[1]和適應性免疫[2]，造血，細胞生長和損傷組織修復等功能的能力。細胞因子可分為白細胞介素，干擾素，腫瘤壞死因子超家族，集落刺激因子，趨化因子，生長因子等。許多細胞因子通過旁分泌，自分泌或內分泌方法在體內發揮作用。它們具有許多生理特性，如多效性，重疊性，拮抗性和協同性。複雜的細胞因子調節網路參與人體許多重要的生理功能。在幹細胞和免疫細胞無法到達身體的地方，細胞因子因其體積小而易於到達目標組織部位。
就分子結構而言，細胞因子是小分子多肽，其中大部分由約100個氨基酸組成。細胞因子通過特異性結合靶細胞表面的細胞因子受體發揮其生物學作用。這些效應包括促進靶細胞的增殖和分化，增強抗感染和細胞毒性作用，以及促進或抑制其他細胞因子。合成促進炎症過程並影響細胞代謝。細胞因子的這些作用具有網路特徵，即每種細胞因子可以作用於多種細胞;每個細胞可以被多種細胞因子調節;不同的細胞因子在它們之間具有協同或相互限制的作用。這構成了複雜的細胞因子免疫調節網路。
近年來，重組基因細胞因子作為一種新型生物反應調節劑在臨床應用中取得了顯著的成就。例如，最早臨床使用的干擾素α在治療白血病和病毒感染方面具有顯著效力。 1991年中國干擾素a1通過了新葯審查。已被更廣泛地使用。國際上批准的細胞因子藥物包括EPO，干擾素γ，GM-CSF，G-CSF，IL-2等。由於細胞因子是人體自身的成分，它們可以通過調節體內生理過程以及提高免疫力來治療疾病，從而以低劑量使用。因此療效顯著，副作用小。這是一種全新的生物治療方法，即將取得快速進展。的發展。用於基因重組的細胞因子可以被標準化，標準化，工業化和規模化，但是它們與天然結構細胞因子具有結構差異，具有抗原性，並且不能用於有限的量。他們有大量的副作用，並有一個長期的使用時間。藥用，品種小，聯合使用各品種有科學難度，許多細胞因子不能注射，只能用於外用，其適應症是有限的。
幹細胞療法和免疫細胞療法的很大一部分作用來自於體內分泌的細胞因子的作用。體內的幹細胞和免疫細胞被引入體內，分泌各種天然結構性細胞因子。雖然這些細胞因子數量相對較少，但由於它們的天然結構活性高，缺乏抗原性和多種類型，它們協同並直接作用於身體。細胞因子子網。
在體外培養過程中，幹細胞和免疫細胞分泌各種天然結構性細胞因子。 通過一些刺激，可以增加分泌的細胞因子的量，並且通過濃縮可以進一步增加細胞因子的濃度。 所有發現的細胞因子都可以通過儀器和試劑測定內容物。 因此可以量化和標準化天然複合細胞因子。
免疫細胞療法，一批患者的細胞; 幹細胞治療，一批臍帶細胞。 一批細胞可以與另一批細胞混合形成更大批量的細胞。 然而，天然複合細胞因子也可以通過混合多批細胞因子而構成更大批量的產品。 天然複合細胞因子可以量化，標準化和標準化。
天然化合物細胞因子的標準化，標準化，工業化和規模化比細胞療法更具成本效益，使更多需要的患者享受細胞樣的治療效果，同時支付普通藥物的價格。天然複合細胞因子可以在很大程度上代替細胞治療，除了那些必須有細胞存在才能發揮治療作用的細胞治療。
10，技術取決於科學家，工業取決於生產線
細胞療法行業所需的原材料包括設備，消耗品，試劑和細胞。除了電池，設備，消耗品和試劑可以通過工業化生產，從而實現規模經濟以降低成本並提高效率。細胞療法行業的上游是設備供應商，消費品供應商和試劑供應商。有些供應商可以提供這三類產品，有些可以提供兩種類型，而更多只能提供一種類型的產品。目前可以提供的設備和消耗品都是不符合工業規模應用要求的實驗室級產品。供應商沒有從工業化規模的角度考慮細胞治療行業需要什麼樣的設備和消耗品。該設備是研究級獨立設備，缺乏產品規模擴大，設備互聯和操作自動化。現代社會是一個工業化的社會。這是一個社會，從基於體力勞動的小規模生產轉變為基於機器或其他現代生產工具的社會化生產。這是一個標準化各種產品批量生產的社會，規模越大越好。規範社會產品的大量生產。利用現有技術和資源，細胞治療產業需要滿足上游供應商的需求，發揮各自的優勢，整合資源，整合系統，開發適合大規模生產細胞產品的設備，消耗品和試劑。利用現有技術，可以開發必要的設備（生產線），缺乏創新和資源整合概念。任何行業或行業的發展離不開上游供應商。上游供應商的技術和理念突破可直接帶來下遊行業效率和成本的提升。
上游供應商推動細胞療法產業的產業化發展，使細胞產品能夠標準化和大規模生產。效率可以提高，成本可以降低，以滿足人類對細胞產品的需求。
生產線的設備投資高於現有模型的設備投資，其規模和效率形成的產能所需的營銷能力可以提高行業門檻，消除落後和弱小生產能力，促進集中和有效地利用資源。
細胞治療技術取決於科學家，細胞治療產業依賴於生產線！
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