同日3篇Cancer Cell！深挖TCGA項目數據，首批同行評審泛癌圖譜研究結果發表

美國時間4月2日，首批與泛癌圖譜相關的同行評審論文在線發表於Cancer Cell，共3篇文章，涵蓋了多種癌症分子特徵、癌症非整倍體和癌基因組長期非編碼RNA等不同話題，據估計，本周發表的與癌症基因組圖譜（TCGA）研究相關的論文將超過25篇，更多論文將發表在Cell期刊上，以討論該研究項目的最新研究發現。國家癌症研究所（the National Cancer Institute ）和國家人類基因組研究所（NHuman Genome Research Institute）已合作多年，迄今為止，TCGA項目已經產生了33種癌症的基因組變化圖譜。

一

第一篇文章題為「Comparative molecular analysis of gastrointestinal adenocarcinomas」，研究人員詳細分析了921例食管癌、胃癌、結直腸癌的分子特徵。該研究通訊作者為Van Andel研究所表觀遺傳學教授Peter W. Laird、哈佛醫學院副教授Adam Bass和系統生物學研究所的高級研究科學家Vésteinn Thorsson。

研究人員使用多種方法分析了新鮮冷凍組織樣本的分子特徵，包括體細胞拷貝數變化的SNP陣列分析，全外顯子組測序，基於陣列的DNA甲基化分析，mRNA測序，microRNA測序， 並對少量樣品進行了反相蛋白質陣列分析。

他們的目標是評估能夠區分胃腸道腺癌（GIACs）分子特徵的共同點和區別，以分析理解這些致命惡性腫瘤的發病機制。依據分子特徵，他們將GIAC劃分為五種分子亞型：高Epstein-Barr病毒負荷（EBV），微衛星不穩定性（MSI），染色體不穩定性（CIN），基因組穩定性（GS）和超突變單核苷酸變體（HM-SNV）。最終發現，HM-SNV腫瘤具有不同的組織和亞型免疫特徵，而CIN腫瘤在上消化道中具有更多的片段化拷貝突變，同時GS結腸直腸癌亞型富含基因SOX9和PCBP1的突變。

作者認為，該研究結果強調了DNA甲基化和染色體不穩定等過程是如何以不同方式在相關組織中表現出來，同時強調了在癌症研究和治療中，考慮癌症分子亞型和來源器官是至關重要的。

研究亮點

1.胃腸道腺癌由五種分子亞型組成：EBV、MSI、HM-SNV、CIN和GS。

2.高突變腫瘤在不同組織和亞型中擁有不同的免疫特徵。

3.上消化道腫瘤的拷貝數改變更為明顯。

4.基因組穩定（GS）的CRC亞型富含SOX9和PCBP1反覆突變。

二

非整倍體、全染色體或染色體臂不平衡被認為是所有癌症基因組的普遍特徵，但癌症非整倍的功能意義仍然是一個謎。今日Cancer Cell發表的第二篇相關文章題為「Genomic and Functional Approaches to Understanding Cancer Aneuploidy」，研究人員通過研究非整倍體與基因突變、體細胞突變率和增殖基因表達的相關性，分析了非整倍體與多種癌症類型的聯繫，該研究的通訊作者為哈弗醫學院教授、TCGA項目首席研究員Matthew Meyerson。

研究人員首先設置了非整倍體評分系統，能夠統計樣本中染色體臂總數和拷貝數改變，然後根據位置和長度在每個染色體臂上聚類分析體細胞拷貝數改變，平均長度變化大於80％的簇被認為是陽性，而那些變化小於20％的則被認為是陰性。

圖：非整倍體與腫瘤類型相關

隨後，研究人員將該方法應用於來自TCGA泛癌數據集，該數據集跨越33種癌症類型的10522種癌症基因組，DNA拷貝數則從Affymetrix SNP 6.0陣列獲得。最終，他們在10522個癌症基因組中確定了超過40萬條染色體臂和超過17萬條全染色體的拷貝數改變狀態。

研究團隊還計算了能夠反映每個樣本非整倍體總負荷和事件發生數量的評分，發現非整倍體評分與非整倍性改變的基因組比例高度相關，並且非整倍體與免疫信號基因表達呈負相關。染色體臂的改變與癌症特異性相關，並通過CRISPR設計了非整倍體細胞模型進行了驗證。

論文作者表示，該研究定義了癌症非整倍體基因組和表型的相關性，可以提高我們對非整倍性和特定染色體臂級別改變對癌症發展和進展的影響的理解，並提供了一個研究染色體非整倍性的實驗方法。

研究亮點

1.非整倍體、全染色體或染色體臂不平衡存在於88%的癌症中。

2.非整倍體與細胞周期基因成正相關，與免疫水平呈負相關。

3.非整倍體變化模式與腫瘤型特異性有關。

4.基因工程染色體3p缺失對人肺細胞增殖無促進作用

三

第三篇TCGA相關論文題為「lncRNA epigenetic landscape analysis identifies EPIC1 as an oncogenic lncRNA that interacts with MYC and promotes cell-cycle progression in cancer」，文章報道了20種癌症類型中長非編碼RNA的表觀遺傳表徵，發現lncRNAs的表達是通過低甲基化在腫瘤中反覆進行表觀遺傳激活。文章通訊作者為匹茲堡大學藥物科學助理教授Da Yang。

圖：LncRNA和PCG在十種癌症類型中具有不同的DNA甲基化模式

作者研究了6475個腫瘤和455個癌細胞系的編碼lncRNA的基因，發現其中1006個lncRNA基因在癌症中發生反覆低甲基化，包括EPIC1基因，其過表達與B型乳腺癌患者的不良預後相關，並能促進體外和體內腫瘤生長。

研究人員認為該研究能夠幫助確定具有致癌活性的lncRNA基因，並通過與MYC蛋白相互作用，促進細胞周期進程，驗證了EPIC1是致癌lncRNA。這些發現擴展了已知癌症中的MYC激活機制，並為通過與EPIC1相互作用開發靶向MYC的治療鋪平了道路，而在癌症研究中建立lncRNA DNA甲基化變化的詳細知識庫將有助於鑒定驅動癌症的lncRNAs。

研究亮點

1.LncRNA在癌症中表現為低甲基化表型，與CIMP表型相反。

2.EPIC1通過調控癌細胞周期進程促進乳腺腫瘤發生。

3.EPIC1 通過其129–283 nt 直接匹配MYC蛋白

4.EPIC 1通過提高MYC對其目標啟動子的佔有率調節MYC靶標

參考文獻：

1.New TCGA Papers Shed Light on Cancer Development

2.Comparative molecular analysis of gastrointestinal adenocarcinomas

3.Genomic and Functional Approaches to Understanding Cancer Aneuploidy

4.lncRNA epigenetic landscape analysis identifies EPIC1 as an oncogenic lncRNA that interacts with MYC and promotes cell-cycle progression in cancer

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