「死神來了」之急性胰腺炎的陰謀

研究表明，急性胰腺炎（AP）與日常酗酒、膽結石和細菌感染等息息相關。其基本病因是伴隨天然炎症反應的組織破壞進而誘導上皮應激途徑。幾種胰腺炎模型與應激反應相關，如內質網（ER）氧化應激以及誘導的自噬途徑，最近的研究證據進一步驗證了這些過程在胰腺炎中的關鍵作用。

急性胰腺炎

急性胰腺炎是指胰腺出現炎症情況，是消化系統最常見疾病。急性胰腺炎的範圍可從輕度間質性胰腺炎到更嚴重的猖獗性壞死和伴隨多器官衰竭。癥狀可能包括強烈的腹痛伴隨循環中消化酶的增加，這是由於胰腺腺泡細胞損傷和死亡的結果。

急性胰腺炎的發病通常與膽囊結石引起的酒精濫用或導管阻塞有關，約30％的病例仍然是特發性的。雖然是一種潛在的致命疾病，但多次急性胰腺炎會導致無法解決的慢性胰腺炎，這反過來又是形成胰腺癌的危險因素。

在過去的幾十年中，已有不少的急性胰腺炎動物模型用來闡明在人類患者中其調節異常導致急性胰腺炎的細胞通路。例如，慢性酒精餵養不足以誘發嚙齒類動物的胰腺炎，這與酗酒者發生胰腺炎的發生率低一致。

然而，酒精會使胰臟對後期的刺激敏感，如暴露於細菌性脂多糖，高脂肪飲食或胰腺促分泌素雨蛙素。 慢性酒精濫用的主要貢獻似乎是誘導內質網（ER）和胰腺腺泡細胞上的氧化應激，這可導致誘導自噬相關通路。

大自噬

大自噬（以下簡稱「自噬」）是細胞器損傷和大分子被破壞的過程，作為緩解細胞應激和提供營養物質從而幫助細胞存活。該過程涉及形成「自噬體」，其中累積了功能失常的代謝物。

自噬的最後階段涉及自噬體與溶酶體的融合，其中內容物降解為它們的分子組分並再循環。然而，在某些情況下，「自噬通量」受損，即自噬已開始，但由於溶酶體功能障礙或自噬體/溶酶體融合失敗，自噬體的內容物不會降解。

這可能導致有缺陷的細胞器和錯摺疊蛋白質的積累。有缺陷的自噬通量是實驗性胰腺炎中常見的觀察現象，並且負責細胞內消化酶活化。這種無意識激活破壞性酶已被假設為導致實質性自體消化和細胞死亡。最近的證據表明，消化酶的過早激活確實會增加細胞損傷，但既不必要也不足以誘發胰腺炎。

本文回顧了近幾年的研究，這些研究強化了應激途徑的重要性，並激活了源自受損腺泡細胞的促炎信號。

總結髮現，急性胰腺炎與促炎性NFκB途徑的激活密切相關，通常通過在炎症細胞和腺泡細胞上激活TLR4，與細胞應激和腺泡細胞中自體吞噬通量缺陷合作。LPS引起的全身性TLR4激活足以誘導包括廣泛浸潤到胰腺的炎症反應，但不足以誘導同樣在疾病病理學中相同的腺泡細胞應激反應。另一方面，即使在疾病發作後，靶向TLR4活性也是一種改善胰腺損傷的非常有效的方法，表明即使其活化不足以誘發胰腺炎，也是必要的。

長期以來，柯薩奇病毒是一種傳染性病原體，它本身能夠誘導患者和動物模型的胰腺炎，部分原因是它直接感染胰腺細胞。與其他胰腺炎模型一致，柯薩基病毒感染誘導病毒感染細胞內的自噬。現在我們知道沙門氏菌感染能夠直接侵入胰腺細胞並能誘導胰腺炎反應。未來的研究將確定沙門氏菌誘導的異種細胞也是胰腺炎發作所需要的，或者是否炎症細胞攻擊感染的腺泡細胞足以產生足夠的細胞應激。

毫無疑問，去年，我們在急性胰腺炎病理學方面提出了一些有趣的問題。 例如：

使用乳酸或CORM-2阻斷炎症反應是否也能改善測試模型中的缺陷自噬流？

恢復正常的自噬通量能夠恢復組織的體內平衡嗎？

懷有頑固性沙門氏菌感染的膽囊結石是否會導致複發性胰腺炎？

開始後抗生素治療是否能完全解決沙門氏菌引起的疾病？

回答這些問題將引導我們理解炎症和自噬信號如何共同決定胰腺炎的命運以及我們如何能夠有效地打破這種陰謀。

參考文獻：Hall J C, Crawford H C. The conspiracy of autophagy, stress and inflammation in acute pancreatitis[J]. Current Opinion in Gastroenterology, 2014, 30(5):495-499.doi:10.1097/MOG.0000000000000097.

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