長壽藥物研發進行時！雷帕黴素

大衛?夏普（Dave Sharp）是德克薩斯大學健康科學中心巴肖普長壽與衰老研究所的一名藥理學家，他從20世紀90年代開始研究罹患垂體性矮小症的小鼠——腦垂體無法分泌正常發育所需的足夠的生長激素。夏普表示，研究表明，這些缺乏生長激素的矮小老鼠卻比正常老鼠的壽命要長，這令人非常費解。他說：「我在想，身材矮小為什麼和長壽有關聯呢？」

瑞士巴塞爾大學的分子生物學家邁克爾?霍爾（Michael Hall）領導的關於酵母的研究，為夏普提供了意想不到的線索。1996年，霍爾領導的一個研究團隊揭示了一種新的細胞內信號通路，一種叫做雷帕黴素的化合物的蛋白質充當靶點介導（霍爾憑藉這項研究獲得了2017年的拉斯克獎）。使用這種藥物阻斷酵母中的「雷帕黴素靶」（TOR）蛋白，可以引發與飢餓相同的效果：經過處理的酵母細胞比正常細胞的體積要小，但壽命更長。這給了夏普一個靈感。他回憶說：「也許TOR是一個營養反應系統，它連接了飲食限制和生長因子限制。於是我提出這樣的假設：如果餵給小鼠雷帕黴素，它們會活得更長。」

在當時，這個假設是很不合常規的。雷帕黴素是20世紀70年代首次發現於復活節島上的土壤樣本中，幾十年來一直用於抑制器官移植時患者的免疫反應。夏普指出，說它可能延長壽命，似乎違反了直覺。他說：「沒有人會認同我的假設，他們無法接受免疫抑製劑能延長壽命的想法。 」

但此後的研究為夏普的理論提供了支持。21世紀初的研究表明，這種藥物可以使線蟲和果蠅活得更久，而夏普和其他人的研究則表明，在長壽的侏儒小鼠體內，TOR信號抑制了免疫機制、神經系統等對刺激的反應。巴肖普長壽與衰老研究所的蘭迪?斯特隆（Randy Strong），是美國國家老齡化研究所的「干預試驗計劃」的首席科學家。他與夏普的合作促成了一項具有里程碑意義的研究——證明雷帕黴素是第一個延長哺乳動物壽命的藥物。在5年的時間裡，通過對劑量和傳送系統進行微調，相較於對照組小鼠，雄性小鼠的壽命延長了23%，雌性小鼠的壽命則延長了26%。

研究人員現在已經將雷帕黴素延長壽命的研究擴展到了其他動物身上。例如，華盛頓大學和德州農工大學獸醫學院的一項合作正在研究雷帕黴素對伴侶犬的影響。雖然現在說這種藥物是否真的能夠延長動物的健康壽命還為時過早，但德州農工大學的凱特?克里維（Kate Creevy）說：「在僅僅10周後，我們發現心臟功能就有了顯著的改善。」為了使該藥物成為可以用於寵物治療藥物並通過監管審批的藥物，她的研究團隊在2018年就寵物藥物開發進行了寵物的臨床Ⅱ期試驗。因為伴侶犬與人類一樣，如果該藥物對它有效，將有助於人類更好地理解雷帕黴素的效果。

這項研究仍然缺少對藥物如何延長壽命的機制性理解。這個問題的部分原因在於，雷帕黴素的作用通路與很多生物化學過程有關。蛋白激酶TOR在幾乎所有的真核生物細胞中廣泛存在，並處理與營養感測和生長有關的一系列細胞功能，包括增殖、轉錄和程序性細胞死亡。

夏普解釋道：「幾乎任何施加在細胞上的壓力都是由TOR來處理的。對於人類和其他哺乳動物，TOR涉及到神經系統，肌肉以及所有的器官。」例如，用雷帕黴素抑制TOR可以限制細胞增殖，但對於人類也有其他尚不完全清楚的系統性副作用，包括胰島素抵抗——儘管這樣的負面影響可以通過調整劑量方案來減少。

關於它與長壽之間的關聯，一個可能的解釋是，雷帕黴素可以通過TOR通路幫助預防老年疾病。

在2000—2010年間，多個研究團隊證明，該藥物在人類細胞系和小鼠體內具有抗腫瘤特性。它似乎還能夠減少一些與老年認知障礙相關的特徵。例如，巴肖普長壽與衰老研究所的研究團隊幾年前發現，雷帕黴素改善了老年小鼠的記憶力和學習能力，並減少了小鼠大腦中澱粉樣蛋白斑的形成——阿爾茨海默病的一個關鍵特徵。

還有一些最新的跡象表明，雷帕黴素的某些作用可能是由微生物組介導的，這對免疫系統功能有多重影響。幾年前，華盛頓大學的一個研究團隊從小鼠的糞便中找到了一個線索。華盛頓大學博士後亞歷山德羅?畢圖（Alessandro Bitto）說：「我們注意到，與對照組小鼠相比，注射過雷帕黴素的小鼠的排泄物要少得多。我們把樣本交給密蘇里州的微生物組研究人員，他們發現兩組中的腸道微生物有顯著的差異。」在這項研究中，注射過雷帕黴素的小鼠不僅平均壽命更長，而且在體能和耐力方面也表現得更好。

將這些發現擴展到人類身上並非易事：幾十年的研究對投資者來說通常沒什麼吸引力，使得對人類長壽的臨床試驗很難獲得資助。但是關於雷帕黴素對人類健康效益的研究，則正在獲得越來越多的關注。2014年諾華公司的一項研究表明，與直覺相反，雷帕黴素促進了老年人的免疫反應——去年，該公司宣布了一項二期臨床試驗，主要研究藥物對老年疾病的影響以及對與年齡相關的衰退。目前，美國國立衛生研究院正在資助一項由巴肖普長壽與衰老研究所的迪安?凱洛格（Dean Kellogg）主導的研究——雷帕黴素對健康老年人的肌肉強度、認知和免疫功能的影響。與此同時，在過去的十年中，一些雷帕黴素衍生物被研發出來用於癌症的治療。例如，美國食品與藥品管理局（FDA）在2009年批准了衍生物依維莫司——用於腎癌和其他多種類型癌症的治療。

夏普等研究人員已經發現，這種廣泛的、有時明顯是相互衝突的應用是雷帕黴素生物的一種固有特性。夏普說：「這種藥物可以治療癌症並抑制免疫系統，而充分發揮免疫系統的作用卻可以在人罹患癌症上發揮保護作用，所以總會有矛盾存在。」

斯特朗對此卻有不同的看法。他說：「我認為我們的知識還有欠缺之處，所以才會覺得這是矛盾的。當我們最終把一切都弄清楚時，就不會覺得它們矛盾了。」

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