非酒精性脂肪肝炎賭場誰會贏下首局？

肝病領域，隨著丙型肝炎（HCV）的突破，乙型肝炎（HBV）的波瀾不驚，許多公司將籌碼放到了NASH的賭桌上。

隨著生活水平的逐漸提高，約20%-30%的人患有非酒精性脂肪肝（NAFLD），其中會有50%的人會進一步發展為NASH。眾所周知，NASH是由NAFLD脂肪變性引起炎症而發生，進一步會發展為纖維化、肝硬化和肝癌，糖尿病和肥胖患者中有20%-30%會引起NASH，69%-87%會患有NAFLD。NASH會成為繼HCV和其他慢性肝病之外，引起肝臟移植的重要元兇。由於進展緩慢，伴隨其產生的心血管疾病才是致死的最大風險。因此，治療主要圍繞脂肪代謝、胰島素抵抗、抗炎以及抗纖維化，同時CV的獲益也是非常關鍵的砝碼。

NASH相關的藥物市場，預計2035年會達到350億美元。目前中國按照14億人口計算，NASH的發病率約為3%，那麼就有4000萬患者；其中，伴隨纖維化的患者又佔到30%，約1200萬人；每人每年的醫療成本預計在7000元人民幣左右，這樣在中國都是一個非常可觀的市場。但是，針對於NASH的治療尚無葯可用，這就更加吸引大小公司蜂擁而至。

主 要 葯 物 介 紹

藥物名稱：OCALIVA（OCA）

開發商：INTERCEPT

靶點：FXR Agonist，處於三期臨床階段，在FDA獲得Breakthrough地位，

預計上市時間27個月。

到2017年底，在OCA批准治療原發性膽汁肝硬化（PBC）期間死亡人數已經增加至63人，並且已被FDA專家添加了「黑框警告」，但是目前很難評估OCA治療PBC的風險。雖然發生了一些致命性的事件，但無法確定是否與用藥相關。

即便如此，OCA的安全性風險還是確認存在的。隨著臨床數據的繼續增加，無論是已批准的PBC還是正在開展的NASH，很有可能動搖OCA主要治療藥物的地位。

OCA針對NASH的二期臨床實驗FLINT，設計為283名患者治療72周的雙臂試驗（24mg/day；Placebo）。達到主要終點（NAS評分降低2分，並沒有伴隨纖維化惡化），45% vs 21% placebo OCA p = 0.0002；次要終點（NASH逆轉並沒有伴隨纖維化惡化）未達到，22% vs 13% OCA placebo p = 0.08，無統計學差異；纖維化評分也得到改善，OCA36% vs 19% placebo p = 0.04。

令人擔心的副作用主要有：與placebo相比LDL升高0.45mmol/L、增加胰島素抵抗、23%的患者會有顯著的瘙癢。

藥物名稱：ELAFIBRANOR（GFT505）

開發商：GENFIT

靶點：dual PPAR alpha deltaagonist，處於三期臨床階段，在FDA獲得Fast Track地位，預計上市時間31個月。

對於GFT505目前沒有任何負面的報道，以積極的2b臨床數據為基礎，目前三期臨床患者正在進行招募。2015年11月GENFIT的三期臨床方案獲得了FDA及EMA的批准，在雙臂試驗中（120mg/day；placebo）預計招募1800名患者，最終招募人數可能會到達2000名。組織學標準為，逆轉NASH的同時纖維化沒有繼續惡化；逆轉NASH的標準為，氣球樣評分為以及炎症評分在到1之間。目前，在1000人規模的三期臨床子組H試驗中，並沒有看到安全性問題，這項試驗預計在2018年完成。根據目前的臨床進展，如果三期數據樂觀的話，GFT505預計在2021年會上市。根據目前OCA安全性方面的風險，GFT505很有可能成為NASH領域第一個上市的治療藥物。

和OCA相比最大的優勢在於，GOLDEN臨床研究中高劑量組（120mg/day），GFT505於52周達到了主要終點（NASH逆轉並沒有伴隨纖維化惡化），22.4% vs 12.7% GFT505 placebo, p = 0.046, RR = 1.9，而OCA在72周都沒有達到此終點。

GFT505還可以顯著降低LDL和升高HDL，增加胰島素的敏感，不過專家希望能看到更長時間（72周）下纖維化顯著的改善。

藥物名稱：SELONSERTIB（GS4997）

開發商：GILEAD

靶點：ASK1 inhibitor，處於三期臨床階段，在FDA獲得Fast Track地位，預計上市時間29個月。

通過抑制ASK-1，在動物模型中顯示可以改善炎症及纖維化。一個72人，為期24周公開標籤的國際多中心二期臨床結果顯示，單獨使用selonsertib或者聯合simtuzumab對治療NASH並伴有2或3階纖維化的患者是安全有效的。經過24周的治療，18mg組中30人有13人纖維化得到改善（43%；95%CI，26-63），6mg組中27人有8人纖維化得到改善（30%；95%CI，14-50），單獨使用simtuzumab治療組中僅有20%的患者得到改善（2/10，95%CI，3-56）；通過上述數據，基本認為selonsertib可以減輕NASH伴有纖維化2或3階患者的肝臟纖維化癥狀。

GILEAD之所以將其推向三期臨床，也是基於二期改善纖維化的數據。但是，對於一個慢性病來講，二期臨床的病例數過少，並且給葯周期也只有24周，基於這樣的數據將項目推向三期臨床，想要獲得積極的結果不得不需要一些運氣。

藥物名稱：CENICRIVIROC（CVC）

開發商：ALLERGAN

靶點：CCR2/CCR5 Antagonist，處於三期臨床階段，在FDA獲得Fast Track地位，預計上市時間35個月。

此藥物最初由TOBIRA therapeutics公司開發，之後由ALLERGAN在2016年購買。2016年2b期臨床公布治療一年的結果，與安慰劑組相比抗纖維化得到顯著的改善；但是在2017年治療周期到兩年，臨床數據顯示，經過交叉治療後，20%接受CVC治療的患者於13%安慰劑組的患者達到合併終點（纖維化至少降低一階，並沒有伴隨NASH的惡化）；CVC組有35%的患者纖維化至少降低一階，而安慰劑組有20%的患者；這樣的數據堪比一年之前公布的數據，同時也支持CVC具有抗纖維化的作用。但是結合兩年的治療數據，CVC組與安慰劑組相比並沒有顯著的不同。纖維化程度較為嚴重的患者，在兩年的治療期間還是維持了改善的趨勢；AE方面，與安慰劑組相差無幾。

2017年1月13日由TOBIRA -ALLERGAN共同開啟的CVC的三期臨床研究，目的在於評估CVC治療NASH伴隨纖維化患者的安全性及有效性。基於二期臨床數據的不確定性，三期臨床進一步擴大樣本量，預計招募患者2000人，首次提交結果在2019年7月，CVC最終的結局還得等到臨床三期數據的結果才能做出判斷。

藥物名稱：IMM124E

開發商：IMMURON

靶點：anti-LPS antibodies andadjuvant，處於三期臨床階，在FDA獲得Breakthrough地位，預計上市時間62個月。

IMM124E主要的作用是抗炎。2018年3月IMMURON公布了中期研究數據，顯示IMM124E的治療與安慰劑組相比，可以顯著降低血漿的LPS（脂多糖）水平，LPS與NASH的進展密切相關。治療組與安慰劑組相比，降低LPS血漿濃度15%以上的患者為64.3%，而安慰劑組只有34.5%；高劑量治療組降低LPS血漿濃度30%以上的患者有36.4%，安慰劑組13.6%。遺憾的是在降低ALT方面，治療組與安慰劑組無顯著差別。而治療組可顯著降低AST和CK-18蛋白，這兩個標記物也與肝臟損傷相關。

上述公布的數據與NASH的金標準相比似乎沒有實質性的結果，這個藥物的未來還是得等到進一步臨床結果的公布才能做出更好的判斷。

藥物名稱：MGL3196

開發商：MADRIGAL

靶點：THR-β激動劑，處於二期臨床，預計上市時間74個月。

MGL3196是一天一次口服小分子THR-β激動劑，為first-in-class直接作用於肝臟脂代謝的化合物。由於高度的THR-β特異性及肝臟攝取能力，相比與其他THR激動劑相比有更佳的安全性。二期臨床數據顯示，治療組可顯著降低LDL並且有明顯的趨勢降低甘油三酯水平，與同為降脂藥物的GS0976相比具有微弱的優勢。如果減脂的作用能進一步對NASH及纖維化有一定的改善，這樣才是對MGL3196最積極的結果。

藥物名稱：ARAMCHOL

開發商：GALMED

靶點：FABACs，處於二期臨床，在FDA獲得Fast Track地，預計上市時間63個月。

Aramchol是一個全新的結合脂肪酸及膽酸代謝的化合物，能很好的調節肝臟內部的脂肪代謝。Aramchol可以通過抑制肝臟內部的SCD1，減少脂肪酸的合成，從而降低甘油三酯和脂類脂肪酸。在減少肝臟脂肪的同時，也可以改善胰島素的抵抗。與其他SCD1抑製劑最大的不同，Aramchol不會導致動脈粥樣硬化。

2a期臨床目前公布的數據顯示，100mg規格肝臟脂肪的減少（2.89%）沒有顯示出明顯差異，但是300mg規格可減少肝臟脂肪12.57%。並且在ALT、HOMA等參數方面也有所改善，但是並未顯示出統計學差異。是否能推向三期臨床，還是得看2a期臨床數據是否有積極的結果。

藥物名稱：SEMAGLUTIDE

開發商：NOVONORDISK

靶點：GLP-1R處於二期臨床階段，預計上市時間108個月。

Semaglutide作為升級版的Liragluride，已經批准了T2DM適應症，攜帶著一周給葯一次、CV獲益以及減重可達13.8%的巨大優勢，即將強勢的替代目前市場上的諾合力。Liraglutide憑藉減重降脂的優勢，已經在一個針對於NASH的二期臨床試驗取得了積極的結果。但是由於化合物專利的到期，諾和諾德治療NASH的重任自然而然的落到了Semaglutide的肩膀上。其更優的降脂效果，給NASH的治療帶來了更大的想像空間，明確的CV獲益以及一周一次的注射從一定程度上彌補了注射給葯依從性差的缺點。有Liraglutide積極的臨床數據作為基礎，相信Semaglutide會給諾和諾德帶來豐厚的回報，值得期待。

結 語

根據目前的臨床進展，預計2020年至2025年可上市的藥物有OCA及ELAFIBRANOR，而OCA目前的安全性風險著實令人擔憂，ELAFIBRANOR很可能作為首個治療NASH的藥物上市。隨著其餘藥物臨床進一步開展，Semaglutide極大可能作為一批黑馬而突出重圍。

針對於NASH這樣一個代謝類的疾病，發病的原因與肥胖、胰島素抵抗以及脂肪變性等因素息息相關，所以在治療方面僅僅瞄準一個方向是遠遠不夠的。ELAFIBRANOR或許可以憑藉目前安全性及有效性方面的一些優勢率先脫穎而出，但是集合各個靶點優勢聯合治療的方式才是在NASH治療領域能走更遠的道路。

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