卡鉑威武！三陰性乳腺癌新輔助化療再添主力軍，PARP抑製劑有點受傷

心疼PARP抑製劑。

作者丨Sean

來源丨醫學界腫瘤頻道

今天我們來聊聊乳腺癌中的老大難，三陰性乳腺癌（TNBC）。

國家癌症中心最新數據顯示，乳腺癌是女性發病率最高的腫瘤，隨著近年來治療手段的增多以及新靶點的發現，乳腺癌的預後整體要優於其他腫瘤。然而，三陰性乳腺癌作為一顆頑石，始終冥頑不靈，多發於年輕女性，治療手段少，預後特別差，橫亘在很多患者通往治癒的道路上。

TNBC是指不表達或低表達雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER2），並且不存在HER2基因擴增的一類乳腺癌。目前TNBC的標準治療為新輔助化療，通常治療方案為紫杉類藥物及蒽環類藥物。新輔助化療儘管取得了一定的成效，但TNBC的治療效果仍舊較差。

不過，近期發表於Lancet Oncology的一項BrighTNess研究為三陰性乳腺癌治療帶來了新希望！BrighTNess研究是目前唯一一項關於TNBC新輔助化療的全球性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗，涉及15個國家、145個地區，入組人數達到634人，該研究結果顯示：

TNBC新輔助化療加入veliparib（PARP抑製劑）和卡鉑相較於單用紫杉醇能夠提高病人的完全緩解率，但與只加入卡鉑相比沒有顯著差異，證明這種病理完全緩解主要得益於卡鉑而非veliparib。

一

三陰性乳腺癌新輔助化療爭議不斷

近年來人們發現在分子水平與表型特徵上，TNBA與乳腺癌易感基因（BRCA）突變有一定的聯繫，已有多個臨床試驗評估了PARP抑製劑作為單一療法或聯合療法治療TNBC的療效和安全性。

BRCA和PARP都作用於DNA的修復，當BRCA突變時，腫瘤細胞就會過分依賴PARP進行基因修復，此時給予PARP抑製劑，就可以趁機斬殺腫瘤細胞基因組，而腫瘤細胞DNA修復無能，只能「含恨自盡」了。卡鉑作為DNA螯合劑，理應在與PARP抑製劑聯合應用時產生協同效應。

儘管已有多項研究表明，新輔助化療添加卡鉑（聯合或不聯合PARP抑製劑）提高了三陰性乳腺癌患者的病理完全緩解率，但使用這些療法仍然存在爭議，且研究沒有分析比較單獨加入卡鉑或PARP抑製劑的治療效果。

那麼，卡鉑與PARP抑製劑加入新輔助化療，是1+1等於2，還是大於2呢？

是聯合卡鉑+PARP抑製劑還是只聯合卡鉑，哪種療效更佳？

BrighTNess就據此做了深入研究。

二

卡鉑亮了！攜手紫杉醇改善三陰性乳腺癌獲益

首先，BrighTNess的入組標準為：

18歲以上；病理學或細胞學確證的侵襲性三陰乳腺癌；臨床分期II-III期（T1N1-2或T2-4N0-2）；ECOG評分0-1；血液、肝腎功能正常足夠耐受化療；外科評估能夠耐受手術；有gBRCA的檢查結果（但不論有無突變均可入組）。

圖1. 患者分組流程圖

整個實驗設立三個治療組，分為兩個治療階段，第一階段按照2:1:1（紫杉醇+veliparib+卡鉑：紫杉醇+卡鉑：紫杉醇）進行分組，在接受完第一階段治療後，所有患者均接受多柔比星和環磷醯胺的二階段治療（2-3周），完成兩階段化療後2-8周內行手術切除。 為表達方便，我們姑且把這三組成為單葯組（紫杉醇單葯）、雙葯組（紫杉醇+卡鉑）和三葯組（紫杉醇+卡鉑+veliparib）。

該研究首要觀察指標為病理完全緩解率，由術後病理進行評估；次要研究終點為無進展生存期、總生存期及保乳手術率。第三研究終點為臨床反應率、病理緩解程度、ECOG評分以及患者生活質量。

紫杉醇聯合卡鉑療效顯著，加入veliparib無進一步獲益

首先看一下本實驗最重要的研究結果，也就是首要研究終點：

圖2. 首要研究終點結果

紫杉醇聯合veliparib及卡鉑組的病理完全緩解率（53%）遠高於單葯組（31%），但與只聯合卡鉑組（58%）相比沒有明顯差異。

這個結果就很讓人尷尬了！說好的PARP抑製劑這把利劍呢！？在新輔助化療中發揮作用的竟然只是卡鉑，veliparib並沒有起到明顯的作用！不論從病理完全緩解率、臨床反應率還是保乳手術率來看，veliparib都沒有起到明顯的作用。

不同亞型中，依然只有加入卡鉑獲益顯著

不甘心，這種結果會不會是跟BRCA的突變情況或淋巴結狀態不同有關呢？

圖3 亞組分析結果

在亞組分析結果中：

不論BRCA的突變情況還是淋巴結狀態等，在紫杉醇和卡鉑的基礎上加入veliparib都沒有明顯的獲益，而與單葯相比，加入卡鉑或卡鉑+veliparib能獲得基本相近的獲益。

看來veliparib濫竽充數是實錘了。

聯合用藥後，不良反應發生率增加

接下來我們看看不良反應，增添了藥物後，不良反應發生率會不會也增加了？

圖4. 不良反應發生率

研究結果顯示：

整體來看最常見的3-4級不良反應是白細胞降低、貧血以及血栓形成。與單用紫杉醇（15%）相比，聯合卡鉑+veliparib組（68%）以及聯合卡鉑組（71%）的3或4級不良反應率明顯提高。

最常見的嚴重不良反應主要是發熱性白細胞降低及貧血。而嚴重不良反應在單葯、雙葯和三葯組中的發生率分別為3%，9%和10%。

在三葯組（11%）因不良反應而不能繼續紫杉類藥物治療的比例高於雙葯組（6%）和單葯組（3%）。

在三葯組中出現了一例致死性不良反應，但這例不良反應發生在第二階段的治療中。目前沒有病人的死亡能夠直接歸因於紫杉醇、卡鉑或者veliparib。

由於卡鉑的加入有更多的病人需要減量或者延遲治療。但整體來看，大部分病人（≥88%）都能接受至少11次每周紫杉醇治療。

總體看來，紫杉醇聯合卡鉑後獲益明顯，但也帶來了較多不良反應，而veliparib的加入使不良反應進一步增加，但獲益卻有限。

小結

1. TNBC新輔助化療加入veliparib和卡鉑相較於單用紫杉醇能夠提高病人的完全緩解率，但與只加入卡鉑相比並沒有差異，證明這種病理上的完全緩解得益於卡鉑而不是veliparib。

2. 新輔助化療中加入veliparib以及卡鉑是否能夠提高遠期生存仍舊需要時間觀察。

三

心疼PARP抑製劑，但未來仍可期

這項研究設計嚴謹、似乎無可挑剔，然而細細想來該實驗仍舊沒有回答紫杉醇聯合PARP抑製劑是否可以獲益。

由於PARP抑製劑本身也具有腫瘤殺傷作用，紫杉醇+PARP抑製劑是否可以產生獲益、提高患者的遠期生存？除了卡鉑，是否可以聯合PARP抑製劑與其他藥物，比如免疫檢查點抑製劑？

雖然PARP抑製劑及卡鉑的加入增加了不少毒副作用，但是本研究是整體納入了所有的TNBC，考慮到TNBC的異質性極大，是否可以尋找特定的biomarker來識別出哪些患者更可能獲益呢？基於不同的分子分型進行精準個體化治療也是未來三陰性乳腺癌治療的重要方向，例如基底樣（BL1和BL2）亞型、免疫調節亞型以及luminal雄激素受體型等。

未來的臨床試驗應該更關注加入哪種PARP抑製劑，與什麼藥物聯用，劑量如何等更細緻的問題。

雖然這項研究中，PARP抑製劑沒有顯露出強大的抗腫瘤活性，但研究者依然對其充滿期待，摸摸頭，一次失敗不算什麼的，未來我們期望看到更多臨床試驗數據，為PARP抑製劑掰回一成。

想要原文獻的小夥伴可以文末留言哦，或者直接發郵件至zl@yxj.org.cn。

參考文獻

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（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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