厲害了！Cell發布「逆轉衰老」重磅成果，讓小鼠「返老還童」

圖片來源：Cell（DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.008）

3月22日，發表在Cell雜誌上的這項研究中，利用體內天然存在的2種分子的合成前體（synthetic precursors），哈佛醫學院的David Sinclair教授帶領團隊成功逆轉了老齡小鼠的血管死亡（blood vessel demise）和肌肉萎縮，並增強了小鼠的運動耐力。

Sinclair教授認為，他們發現的這種刺激血管生長，增強小鼠活力和耐力的方法為在人類中進行相關的抗衰老研究奠定了基礎。

Credit: Angela Rowlings

血管老化

血管老化是導致一系列疾病的原因，如心臟和神經系統疾病、肌肉損失、傷口癒合受損以及整體虛弱等。隨著年齡的增長，我們微小的血管會衰退和死亡，導致血液流動減少以及器官和組織的氧合功能受損。

通過研究，科學家們發現，一類被稱為內皮細胞的細胞對血管的健康和生長至關重要。隨著內皮細胞的衰老，血管就會萎縮，無法形成新的血管，同時，流向機體大部分部位的血液也會逐漸減少。這一過程在肌肉中尤其突出，因為肌肉是嚴重血管化的，需要依賴大量的血液供應來發揮作用。

隨著年齡的增長，我們的肌肉開始萎縮，變得衰弱，這被稱為肌肉減少症。一開始，這種癥狀是可以通過規律的運動來延緩的，但漸漸地，運動能起的作用也微乎其微了。

Sinclair等想知道，究竟是什麼導致了血液流動減少？這個過程是可逆的嗎？為什麼運動最終會失去對肌肉的保護作用呢？

在先前的研究中，科學家們找到了部分答案。原來，隨著內皮細胞開始失去一種稱為sirtuin1或SIRT1的關鍵蛋白質，血液流動就會不斷減少。而SIRT1的損失則是由於NAD+的損失引起的（NAD+是蛋白質相互作用和DNA修復的一種關鍵調節分子，也會隨年齡的增長而下降）。

圖片來源：Cell

關鍵信使——SIRT1

在這項最新發表的研究中，Sinclair等獲得了新的發現。研究證實，NAD+ 和 SIRT1提供了一個關鍵的介面（interface），使血管壁上的內皮細胞和肌肉細胞能夠「對話」。

具體來說，實驗結果表明，在年輕的小鼠肌肉中，SIRT1信號被激活併產生了新的毛細血管（capillarie，機體中最小的血管，為組織和器官提供氧氣和營養）。然而，當NAD+/SIRT1活性隨著年齡的增長而降低，血液流動也會隨之減少，從而導致肌肉組織缺乏營養和氧氣。

當Sinclair等敲除了年輕小鼠內皮細胞中的SIRT1，他們觀察到了毛細血管密度和數量的顯著下降。此外，內皮細胞缺乏SIRT1的小鼠具有較差的運動耐力，只能堅持跑「正常攜帶SIRT1的小鼠」所能完成的一半的距離。

為了弄清SIRT1在運動誘導的血管生長（exercise-induced blood vessel growth）中的作用，研究小組調查了缺乏SIRT1的小鼠是如何響應運動的。結果顯示，經過一個月的訓練，相比正常攜帶SIRT1的小鼠，缺乏SIRT1的小鼠的後腿肌肉在響應運動時形成新血管的能力明顯減弱。

先前已有研究證實，運動誘導的血管形成與肌肉釋放的生長刺激蛋白（growth-stimulating proteins）有關。而這項新研究發現，SIRT1似乎是生長因子信號從肌肉傳遞到血管的關鍵信使。缺乏SIRT1的內皮細胞對「由運動的肌肉釋放的生長刺激蛋白」是不敏感的。

Sinclair 教授說：「這就好比肌肉向內皮細胞發出了信號，但細胞對此『充耳不聞』。以上這些發現解釋了，為什麼與衰老有關的SIRT1損失會導致肌肉萎縮和血管死亡。」

Scientists have successfully restored blood vessel growth in aging animals. Credit: Kevin Krull, for Harvard Medical School

找到逆轉衰老的化合物

既然SIRT1在運動誘導的血管形成中發揮了關鍵的作用，那麼，是否提高SIRT1水平會刺激血管生長，並延緩肌肉萎縮呢？這是科學家們接下來要解決的問題。這次，他們將目光鎖定在了NAD+上。

研究中，Sinclair等使用了一種名為NMN的化合物，它是NAD+的前體，之前已被證明能夠在修復細胞DNA以及維持細胞活力方面發揮作用。

在培養皿實驗中，科學家們發現，用NMN處理來自人類和小鼠的內皮細胞都顯示了增強的生長能力，且細胞死亡減少。接著，研究小組給一組20月齡（大約相當於70歲的老人）的小鼠服用了2個月的NMN。結果顯示，NMN處理使這些小鼠的毛細血管數量和密度被修復到了與年輕小鼠相當的水平。同時，往肌肉的血液流動也增加了，且顯著高於未經NMN處理的同齡小鼠的肌肉血液供應。

更重要的是，經NMN處理的老齡小鼠的運動能力也受到了顯著影響。與未經NMN處理的同齡小鼠相比，它們的運動能力提升了56%-80%，從平均能跑240米，增加到平均能跑430米。

為了觀察NMN的作用能否被進一步增強，研究人員在治療方案中加入了第二種化合物——氫硫化鈉（sodium hydrosulfide，NaHS）。NaHS是硫化氫的前體，而硫化氫也能增強SIRT1的活性。

研究中，一組32月齡（大約相當於90歲的老人）的小鼠接受了「NMN+ NaHS」聯合治療長達4周。結果顯示，這些經聯合治療處理的小鼠能跑的距離平均是未經處理小鼠的2倍，改善效果強於單獨使用NMN治療。

同時，研究還發現，NMN治療並沒有改善年輕久坐小鼠的血管密度和運動能力，但它確實促進了規律運動一個月的年輕小鼠的血管形成和運動能力。

論文的第一作者Abhirup Das說：「這些結果表明，年齡在血管與肌肉的對話中起到了關鍵作用，而中年後運動效果會下降是由於機體NAD+ 和SIRT1的損失。」

圖片來源：網路

臨床試驗進行中

總結來說，研究者們認為，這一成果為開發用於人類的抗衰老療法鋪平了道路。但他們也強調，由於生物學上的差異，很多在小鼠中有希望的治療在人類身上並沒有達到同樣的效果。不過，現有的實驗結果足以促使研究團隊在人類中開展後續研究。目前，調查安全性的臨床試驗已經在進行中。

一些擔憂

最後，值得一提的是，對於這項令人振奮的抗衰老成果，也有科學家提出了一些擔憂。他們認為新血管的形成應該被謹慎對待，因為增加的血液供應可能會無意中成為腫瘤生長的「燃料」。對此，Sinclair教授與論文的共同作者Lindsay Wu指出，當前研究中的實驗並沒有提供任何證據表明，NMN治療刺激了小鼠中腫瘤的發展。

責編：風鈴

參考資料：

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