《科學》子刊：術後貼一片，複發轉移靠邊站！科學家發明「免疫凝膠」，或可大幅降低術後癌症複發轉移風險丨奇點猛科技

滾蛋吧，腫瘤君。

對付惡性腫瘤，手術切除無疑是最主要的治療方法，然而將腫瘤"一刀切"並非萬全之策，無法清除的殘留癌細胞」生根「後又會形成星火燎原之勢。據悉，術後5年內有40%癌症患者複發，90%患者因此死亡。

近期，哈佛大學醫學院Dana-Farber癌症研究所給我們帶來了好消息，他們成功開發出一種生物可降解的免疫凝膠（含有先天免疫激動劑TLR7/8或STING-RR）解決了術後腫瘤複發和轉移的難題。

免疫凝膠

將其放置在腫瘤切除後手術部位，三個月內可有效預防乳腺癌、肺癌及黑色素瘤小鼠複發並消除肺轉移灶，將不到10%存活率提高到近70%，研究成果發表在《科學轉化醫學》中[2]。

此前有研究報道，術後傷口癒合對腫瘤複發和轉移起到了推波助瀾的作用，形成的免疫抑制微環境不僅幫助癌細胞轉移、侵襲和增殖，還抑制了抗腫瘤免疫細胞活性[1]，與此同時，免疫系統將大部分精力集中在癒合手術傷口，降低了對癌細胞的防範能力。

雖然臨床上已有癌症免疫療法來解決這一問題，但反應率有待提高[3]，而且對於有乳腺癌來說，大多數治療藥物，甚至是免疫療法效果甚微[4]，那麼有沒有可能開發出一個適用人群範圍更廣的免疫療法呢？

哈佛大學醫學院的研究人員注意到，之前有研究顯示，與全身給葯相比，在腫瘤原發部位給葯是一種安全有效的方法，既可以打破局部的免疫耐受，又能夠產生全身抗腫瘤免疫，從而避免引發嚴重的不良反應[3]。

據此，科學家們便萌生了一個想法：在腫瘤切除部位緩慢釋放藥物調節免疫抑制微環境，以達到預防腫瘤複發並消除轉移的目的。

而使用透明質酸製作的水凝膠支架既可以達到緩慢釋放藥物的效果，又對人體無害（天然存在人體中），還能提高T細胞治療的有效性[5]。這種生物材料便成了科學家們的首選。

於是，研究人員製備了水凝膠支架並驗證了它的穩定性和生物相容性，將水凝膠支架進行熒游標記後，放置在乳腺癌小鼠腫瘤切除部位，發現它可在5周內開始降解，12周內完全吸收。同時放置在非腫瘤小鼠中第12小時和15周後發現小鼠的植入部位沒有異常。

水凝膠支架在乳腺癌切除小鼠模型中，5周內開始降解，12周內完全吸收

接著，研究人員進一步驗證了水凝膠支架的釋放特性。Cy7-CA是一種熒光團，其物理性質與本實驗中使用的化合物R848非常相似。他們將該熒光團裝載在溶液或水凝膠支架中，並放置在非腫瘤小鼠模型中發現，溶液中的熒光團2小時內信號丟失60%，而在水凝膠支架中24小時後才能檢測到信號衰減， 在這段時間裡水凝膠支架釋放的熒光素信號比溶液中高3倍，明顯延長了藥物釋放。

同時分析發現，水凝膠支架不會與抗體、細胞因子和小分子發生反應致其失活。

既然水凝膠支架穩定性良好且具有高度的生物相容性，又能延長藥物的釋放，但裝載哪種藥物能最有效地預防腫瘤的複發和轉移呢？

為此，研究人員將水凝膠裝載幾種免疫調節化合物如抗體（抗PD-1，抗CTLA-4），細胞因子（IL-15sa）和小分子物質（雷利度胺、塞來昔布、STING-RR和R848），並將其放置在乳腺癌小鼠腫瘤切除部位，每周檢測腫瘤負荷。三個月後發現，水凝膠裝載的STING-RR或R848（免疫凝膠）最有效地預防了腫瘤複發，並消除了肺轉移灶。沒有放置水凝膠小鼠存活率不到10%，而裝載R848的水凝膠可使小鼠存活率達到70%以上。

這裡簡單介紹下STING-RR和R848，STING（干擾素基因刺激因子）激動劑STING-RR可刺激腫瘤部位的樹突細胞產生干擾素β（IFN-β），啟動T細胞引發抗腫瘤免疫應答[6]；而R848是Toll樣受體7/8激動劑，通過樹突細胞誘導I型IFNs和共刺激分子的表達，通常被用作疫苗佐劑或作為病毒或腫瘤性皮膚病變的局部療法[7]。

為什麼「免疫凝膠"會預防腫瘤複發並消除肺轉移呢？研究人員對乳腺癌切除術後放置免疫凝膠的小鼠模型分析發現，脾臟和肺中NK細胞和樹突細胞增多且被激活（表達了CD40和CD86以及MHCⅡ），增多的樹突細胞誘導了強大的系統性抗腫瘤免疫反應（CD4+T細胞和CD8+T增多，中央記憶體數量增加）。因此，免疫凝膠延長釋放先天性免疫激動劑，招募了大量的樹突細胞，並將腫瘤抗原提呈給免疫細胞，增強了對癌細胞的免疫應答。

如果離開了水凝膠的環境，單獨使用上面這兩種先天免疫激動劑是否也能發揮同樣的效果呢？研究人員比較了單獨使用水凝膠、每周靜脈注射、腹腔注射和局部注射藥物後效果發現，這兩種藥物僅裝載在水凝膠支架中才能顯著改善小鼠的存活率。

與靜脈注射、腹腔注射和局部注射相比，水凝膠裝載R848和STING-RR顯著提高了小鼠的存活率

同時，研究人員進一步發現，這種「免疫凝膠」在臨床的實用性及安全性較強，它可在4℃的環境下保存一周，也不會對血液成分和肝腎功能產生影響。

令人欣喜的是，這種「免疫凝膠」不僅在乳腺癌切除後小鼠模型中有效，在肺癌和黑色素瘤切除後小鼠模型中也可提高小鼠存活率，在肺癌模型中，免疫凝膠使小鼠近3個月存活率提高到70%左右，無免疫凝膠的小鼠存活率僅有近30%。

圍手術期使用免疫凝膠顯著延長肺癌小鼠存活率

哈佛大學醫學院助理教授Michael Goldberg博士認為，「免疫凝膠」創造了一個促使免疫細胞長期攻擊腫瘤的微環境，與目前的腫瘤免疫療法相比，這種免疫凝膠適用的人群範圍更廣，任何實體瘤切除的手術患者都可能從中受益。

諾華公司也十分看好這一技術，並與近日宣布與哈佛大學Wyss研究所和Dana-Farber癌症研究所的科學家們共同合作開發，諾華生物醫學研究院院長Jay Bradner在一份聲明中表示：我們將把免疫腫瘤學和材料學領域結合起來，進一步開發第二代癌症免疫療法。

參考文獻：

[1]. Neeman, E., O. Zmora and S. Ben-Eliyahu, A new approach to reducing postsurgical cancer recurrence: perioperative targeting of catecholamines and prostaglandins. Clin Cancer Res, 2012. 18(18): p. 4895-902.

[2]. Park, C.G., et al., Extended release of perioperative immunotherapy prevents tumor recurrence and eliminates metastases. Sci Transl Med, 2018. 10(433).

[3]. Hofmann, L., et al., Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer, 2016. 60: p. 190-209.

[4].K. Kim, A. D. Skora, Z. Li, Q. Liu, A. J. Tam, R. L. Blosser, L. A. Diaz Jr., N. Papadopoulos, K. W. Kinzler, B. Vogelstein, S. Zhou, Eradication of metastatic mouse cancers resistant to immune checkpoint blockade by suppression of myeloid-derived cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111, 11774–11779 (2014)

[5]. Stephan, S.B., et al., Biopolymer implants enhance the efficacy of adoptive T-cell therapy. Nat Biotechnol, 2015. 33(1): p. 97-101.

[6]. Corrales, L., et al., Direct Activation of STING in the Tumor Microenvironment Leads to Potent and Systemic Tumor Regression and Immunity. Cell Rep, 2015. 11(7): p. 1018-30.

[7]. Lore, K., et al., Toll-like receptor ligands modulate dendritic cells to augment cytomegalovirus- and HIV-1-specific T cell responses. J Immunol, 2003. 171(8): p. 4320-8.

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