《自然》重磅：癌細胞能量來源百年謎團告破！選擇能效低的供能方式，竟然是為了轉移的更爽｜科學大發現

如果說人體是一架精密運行的機器，那麼癌細胞無疑就是其中的搗蛋分子。它們到處亂逛、侵佔資源，還要拉攏健康細胞離經叛道，加入搞破壞的行列。

這些古怪的細胞有很多匪夷所思的地方，其中一個就是它們的能量來源。根據著名的Warburg效應，癌細胞偏向於使用低能效的糖酵解供能。攻城掠地需要大量的能量，為何癌細胞放著足夠的氧氣不用，偏偏要選擇看起來性價比很低的糖酵解呢？

有句俗話叫做無利不起早。我們講過那麼多癌細胞狡猾奸詐的故事，人類之敵怎麼可能在這麼重要的事情上犯傻呢！

今天頂級期刊《自然》突然更新的就是這樣一項重磅研究：貝勒醫學院Bert O』Malley教授團隊終於破解了癌細胞有氧環境下依舊選擇糖酵解供能的謎團！研究者首次發現糖酵解過程的關鍵果糖激酶PFKFB4竟然也能夠修飾蛋白質！該酶可以作用於轉錄激活蛋白SRC-3，增加其轉錄活性，進而成為乳腺癌細胞增殖和轉移的幫凶[1]！

研究者發現，消融腫瘤組織中的PFKFB4或SRC-3，可以幾乎完全消除乳腺癌複發和轉移的可能。通過修改SRC-3使其不能被PFKFB4修飾，也達到了同樣的效果。

Bert O"Malley教授

分子內分泌學之父

1924年，德國生理學家Otto Warburg提出了（比起諾獎）讓他留名後世的理論——Warburg效應。他認為，癌細胞之所以生長速度遠大於正常細胞，就是因為能量的獲取方式不同。一般，正常細胞會選擇有氧呼吸的方式供能，而癌細胞卻傾向於使用糖酵解。所以癌細胞的線粒體應當與正常細胞有所不同，這種差異應該就是癌症真正的起源。

要知道，同樣是一分子葡萄糖，有氧呼吸能夠產生36分子ATP，但是糖酵解就只能產生2分子ATP。高達十幾倍的能量差距啊，更何況癌細胞瘋狂增殖、流竄，這都需要大量的能量。癌細胞為什麼要選擇這種效率低下的途徑？

無疑，這是個反直覺的理論，因此Warburg也「收穫」了大量來自同行的口誅筆伐。現在主流研究者一般認為，癌症為突變引起。在惡性轉化過程中，基因突變導致表達的變化，進而造成細胞的無節制生長。而代謝選擇的變化，只是癌細胞適應實體瘤內缺氧環境的結果而已。

無論真相如何，癌細胞偏愛糖酵解是不爭的事實，由此而來的問題就是，糖酵解是否確實對癌症進展有幫助？如果真的有，那麼這又是如何實現的呢？

Otto Warburg本瓦

朋友圈包含愛因斯坦等大牛，差點拿了兩次諾獎

癌變的兩個最大的特徵就是代謝和轉錄的變化，它們又分別與癌症的增殖和轉移相關[2]，不過這二者之間的關係就有些不那麼能說清楚了。而本項研究的發現，說起來還有點意外。

在幾年前，O』Malley教授實驗室確定了一種轉錄蛋白在癌症中的作用。這種蛋白名為類固醇受體共激活因子3（SRC-3，也稱為NCOA3等），SRC-3是一種重要的基因表達調控因子，能夠上調基因的表達，在許多癌細胞中都存在過表達現象[3]。而且對SRC-3進行磷酸化修飾，還能夠進一步提升它的轉錄活性，SRC-3的磷酸化也是許多癌症的生物標誌[4]。

為了搞清楚影響SRC-3轉錄活性的激酶，研究者們開始了大海撈針。他們利用反義RNA對636種人類激酶與SRC-3的相互作用進行了篩選，成功找到了對SRC-3影響最大的一種激酶，PFKFB4。

這可令人驚訝了。PFKFB4固然是一種激酶，卻並不是一種蛋白激酶，而是在糖酵解過程中起關鍵作用的一種果糖激酶！此前可沒人知道，這種酶還能作用於蛋白質。

進一步的研究顯示，PFKFB4可以在SRC-3蛋白857號位的絲氨酸上添加磷酸基團，從而增加SRC-3的轉錄活性，促進乳腺癌的增殖和轉移。那麼反過來想想，限制住這兩種蛋白，是不是可以控制癌症發展呢？

研究者設計了一組人源乳腺癌細胞，細胞中能夠穩定地表達靶向PFKFB4或SRC-3的短髮卡RNA。這就有效地沉默了癌細胞中PFKFB4和SRC-3。

研究者將這種癌細胞移植給小鼠，並持續觀察腫瘤組織的生長情況。與對照組小鼠相比，任意一者被沉默的小鼠腫瘤組織發展都明顯受到抑制（下圖左1、2、3）。如果給SRC-3沉默的小鼠補充正常的SRC-3，那麼小鼠的腫瘤生長也會恢復正常（下圖左4）。

除此之外，研究者還設計了一種無法被PFKFB4磷酸化的SRC-3（S857A）。利用這種改造的SRC-3替換正常SRC-3也能夠一定程度上阻止癌症發展（下圖左5）。

在預防癌症複發轉移上，這種方法也起到了良好的效果。

研究者給小鼠植入癌細胞6周後，再為小鼠手術清除原發瘤，並在接下來的4周里持續觀察小鼠複發的情況。正常小鼠普遍表現為大規模的肺部的轉移複發。

實驗流程

但是對於那些植入「改造」癌細胞的小鼠來說，它們的肺部只是發現了幾個零星的轉移灶，而且在手術之後的四周內並沒有出現什麼健康問題。

這些結果足以說明PFKFB4—SRC-3通路在乳腺癌增殖和轉移過程中的重要作用了。

影像學檢查和組織病理學檢查

這條新發現的通路在臨床上也能夠得到一定的驗證。研究者對癌症基因組圖譜資料庫（TCGA）中的數據進行了分析，發現在所有乳腺癌的亞型中，都存在PFKFB4表達增加；而與正常組織相比，腫瘤組織中PFKFB4、SRC3、磷酸化SRC-3水平都有顯著的增加，並且與不良預後有關。

現在讓我們回到Warburg效應上來。現在我們知道，癌細胞到底為什麼選擇了看起來吃力不討好的糖酵解，自然是因為糖酵解途徑會協助癌細胞壯大自己咯。去年《自然通訊》也曾發表一項研究，發現糖酵解過程中產生的1，6-二磷酸果糖能夠促進RAS基因的超活化[5]。

將近百年前的理論，現在拿出來仍有可探討之處，奇點糕覺得這也是科學的魅力啊~

編輯神叨叨

明天休息嗎？不休息！

參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0018-1

[2]Ward, P. S. & Thompson, C. B. Metabolic reprogramming: a cancer hallmark even Warburg did not anticipate. Cancer Cell 21, 297–308 (2012).

[3] Xu, J., Wu, R. C. & O』Malley, B. W. Normal and cancer-related functions of the p160 steroid receptor co-activator (SRC) family. Nat. Rev. Cancer 9, 615–630(2009).

[4] Lonard, D. M. & O』Malley, B. W. The expanding cosmos of nuclear receptor coactivators. Cell 125, 411–414 (2006).

[5] https://www.nature.com/articles/s41467-017-01019-z

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