ICPi在腫瘤免疫治療中的應用

導讀

單獨或聯合應用抗CTLA-4或PD-1抗體治療使得各種癌症患者出現了空前的長期腫瘤反應速率，ICPi誘導免疫應答的主要前提是預先存在受限於特異性免疫檢查點的抗腫瘤T細胞。儘管大多數出現腫瘤反應的患者保持了長期疾病控制，但是三分之一的患者仍會複發。目前，我們對獲得性耐葯機制尚知之甚少，但是相關證據表明，新一代組合治療方案可能會攻克免疫檢查點治療的耐葯機制。

2013年，Science雜誌將免疫治療定義為「本年度最大突破」，其主要依據有二：CAR-T治療和阻斷免疫調節性檢查點的免疫調節療法的出現。過去幾十年來，分子生物學，病毒學，免疫學，細胞生物學和結構生物學的發展推動了腫瘤免疫治療的臨床進展。

CTLA-4作為必需免疫檢查點及其臨床活性

上世紀90年代，James Allison和Jeffrey Bluestone博士分別牽頭的兩組研究證實CTLA-4蛋白質可以有效抑制調節性T細胞應答。在靜息T細胞中，CTLA-4是細胞內蛋白質；然而，與TCR結合後，通過CD28共刺激信號，CTLA-4轉移至細胞表面，在此處與關鍵共刺激分子（CD80，CD86）結合，並介導抑制性信號進入T細胞，抑制T細胞增殖和活化。缺乏CTLA-4的小鼠模型提供了CTLA-4作為必需免疫檢查點的額外支持，因為這些小鼠死於幾乎所有器官的爆發性淋巴細胞浸潤。Bluestone博士選擇繼續運用這些重要知識來控制自身免疫性疾病，但是Allison博士推測，如果該分子「制動器」被抗體暫時阻斷，那麼就可能使得T細胞庫增殖並被激活至超過正常生理所允許的點。最初臨床前理論驗證研究表明，CTLA-4阻斷性抗體可能導致同基因動物模型中已建立的腫瘤持續消退。

截至目前，已有六種阻斷免疫檢查點的抗體和兩種免疫檢查點阻斷抗體組合藥物獲藥品監管部門的批准。其中，2000年，ipilimumab和 tremelimumab被引入晚期癌症患者的臨床試驗，2001年ipilimumab獲美國FDA批准用於晚期黑色素瘤治療。Tremelimumab的臨床試驗仍在進行中，最近，其他CTLA-4阻斷抗體也進入臨床試驗階段。

PD-1作為必需免疫檢查點

PD-1的名稱來源於其作為誘導活化T細胞雜交瘤細胞死亡受體的描述。近年來的研究表明，PD-1是一種免疫檢查點，其抑制功能由酪氨酸磷酸酶SHP-2介導。PD-1有兩種配體PD-L1和PD-L2，PD-L1主要由暴露於促炎細胞因子的多數體細胞表達，PD-L2更嚴格地表達於抗原提呈細胞。腫瘤微環境中炎症誘導的PD-L1表達導致PD-1介導的T細胞耗竭，從而抑制抗腫瘤毒性T細胞應答。

隨著時間的推移，腫瘤從原發性病灶轉移至轉移性病灶，抗腫瘤T細胞反覆識別同源腫瘤抗原。TCR觸發導致產生促炎細胞因子，如IFN-γ-反應性PD-L1表達最強的刺激物。T細胞長期暴露於同源抗原導致靶細胞反應性PD-L1表達，並且T細胞中持續的PD-1信號傳導將誘導T細胞耗竭表觀遺傳模式。相關研究表明，PD-L1與T細胞表達的共刺激分子CD80結合，產生抑制信號。排斥導向分子b(RGMb)與PD-L2結合可能與肺耐受相關。

PD-1是預先存在的免疫應答負調節因子，PD-1阻斷導致抗腫瘤T細胞優先被激活。相較於CTLA-4 缺陷小鼠，PD-1缺陷表型限制性小鼠強調了PD-1的限制作用。PD-1通路阻斷對抗腫瘤T細胞具有更特異性的作用（可能是由於它們的慢性刺激狀態以及相較於CTLA-4抑製劑更有限的毒性）。

PD-1和PD-L1阻斷治療的臨床療效

多種腫瘤患者潛在的生物學和持久應答率表明，PD-1通路阻斷性治療是腫瘤治療史上最重要的進展之一。目前，FDA批准了5種抗PD-1/PD-L1抗體用於11種腫瘤適應症的治療。首個證實PD-1阻斷劑抗腫瘤活性的藥物是nivolumab（既往稱為MDX-1106/BMS936558）。2006年10月，I期單次輸注劑量遞增試驗中，nivolumab首次用於患者，這是第一例PD-1抑製劑。每2周接受nivolumab治療的16例初治患者中，6例出現客觀腫瘤反應，包括黑色素瘤，腎細胞癌和NSCLC患者。2011年，抗PD-1抗體pembrolizumab進入臨床試驗。由於nivolumab帶來的令人興奮的臨床數據，pembrolizumab臨床研發側重於轉移性黑色素瘤和NSCLC患者的治療。2014年FDA批准pembrolizumab和nivolumab用於治療難治性黑色素瘤患者，2015年批准用於晚期NSCLC患者。

Atezolizumab是首個獲批用於尿路上皮癌治療的抗PD-L1抗體（2016年），隨後2017年，avelumab獲批用於Merkel細胞癌的治療。這類藥物是首個FDA基於特徵而非腫瘤起源批准用於腫瘤治療的藥物，2017年pembrolizumab和nivolumab獲批用於治療任何來源的微衛星不穩定癌症。

單葯PD-1阻斷治療在霍奇金淋巴瘤，病毒誘導的皮膚Merkel細胞癌，錯配/修復缺陷的高突變負荷微衛星不穩定性腫瘤以及結締組織增生性黑素瘤中具有最高抗腫瘤活性。這些腫瘤患者的反應率為50~90%。第二組具有較高反應率的腫瘤為致癌物誘導的癌症，包括皮膚間歇性暴露引起的較常見黑色素瘤變體（前期反應率介於35%-40%）以及一系列吸煙致癌作用相關癌症，如NSCLC和頭頸癌，胃食管癌，膀胱癌和尿路上皮癌（反應率介於15%-25%）。

一旦實現客觀腫瘤反應，大多數患者仍然持續緩解。免疫治療可能誘導持久的反應，然而，反應一段時間後，難治性和獲得性耐藥性成為檢查點抑製劑免疫治療面對的主要問題。

單葯PD-1通路阻滯劑具有相對較小的毒性，大多數單葯抗PD-1/PD-L1抗體治療患者治療相關死亡率較低。極少數患者（約~5%）由於毒性而停止治療。15%-20%的患者最常見治療相關不良事件為疲勞，腹瀉，皮疹和瘙癢。較少患者出現嚴重毒性，包括內分泌疾病，如甲狀腺疾病，垂體炎，腎上腺疾病和I型糖尿病。嚴重的內臟器官炎症毒性也很罕見，但是其可能影響其他器官，包括大腦（腦病），腦膜（腦膜炎），肺（肺炎），心臟（心肌炎），胃腸道（食管炎，結腸炎），肝臟（肝炎）和腎臟（腎炎）等。PD-1和CTLA-4阻斷治療臨床相關毒性治療的基石為免疫抑制療法，高劑量皮質類固醇激素，有時可能包括腫瘤壞死因子拮抗劑和麥考酚酸酯。

CTLA-4和PD-1抑製劑聯合治療

2009年12月，首例患者接受ipilimumab（CTLA-4阻斷劑）和nivolumab（PD-1阻斷劑）聯合治療。這是基於這兩種通路的共抑制作用設計的治療方案，臨床前研究發現了同基因小鼠模型中協同作用的證據。此外，CTLA-4和PD-1通路阻斷可能起作用的不同免疫微環境提供了另外的機制原理。CTLA-4主要與影響引流淋巴結中的抑制性串擾相關。最近，Allison實驗室運用CyTOF證實，CTLA-4和PD-1阻斷劑引起T細胞亞群不同的表型特徵。

Ipilimumab+nivolumab聯合治療初始I期試驗在轉移性黑色素瘤患者中進行，結果表明，篩選用於II期和III期試驗的劑量水平客觀反應率＞50%。相較於單一治療試驗數據，這與更高頻率的高度免疫相關毒性相關。Ipilimumab+nivolumab聯合治療II期和III期研究證實，緩解率接近60%，最新分析表明，最初隨機接受聯合治療的患者3年生存期略高於最初接受nivolumab治療的患者，但毒性頻率較高。初步確定哪些患者需要聯合用藥的重點在於腫瘤PD-L1表達，這表明相較於單獨使用nivolumab治療，PD-L1不表達或少表達（表面染色的腫瘤細胞＜1%）的腫瘤患者聯合治療後生存期改善。正在進行的試驗正在研究一種及早評估反應的適應性給藥方案，以減少聯合用藥劑量並降低毒性。

參考文獻：

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