2018基因技術商業價值實現報告：10年催熟了NIPT，腫瘤檢測與微生物成長空間巨大
基因研究是對生命本源的探索，是相對於現代醫學的生命健康的另一種看待方式。
企業的使命是在實現社會價值的基礎上為員工帶來豐沃的收益，為企業主帶來財富的提升。基因企業也不例外，我們不能避而不談基因商業化這個問題。
本報告通過跟蹤基因技術演化路徑,梳理基因行業商業化進程，提出一套較為完整的評估體系，探討基因商業化價值。
在第五屆NGS創新開發者大會上，動脈網蛋殼研究院做了《NGS商業價值探討》為主題的演講，本文是這份報告的部分節選。
本報告分為四部分，主要包括：
一、產業發展路徑
1.1從設備到服務，基礎研究發展帶來行業多樣化
1.2 國家級戰略，不斷提升基因地位
二、基因行業格局
2.1行業巨頭全產業鏈布局，下游應用逐步增多
2.2國產測序儀異軍突起
三、商業價值實現路徑
3.1 行業商業化評估體系
3.2 臨床級基因應用：技術為王，百花齊放
3.2.1 NIPT:幸運的門票，10年實現商業化成熟
3.2.2 腫瘤檢測與治療：空間巨大，政策持續
3.2.3微生物測序：基礎研究和監管仍在完善，但最大的挑戰是時間
3.3 消費級基因應用：經歷陣痛，品牌化運營
四、價值展望
4.1 基因行業進入內生增長空間，產業資本進入，開啟場景化價值挖掘
4.2 基因技術跨界合作的外延在哪？
一、基因產業發展路徑
1.1 從設備到服務，基礎研究發展帶來行業多樣化
按照我們對基因技術發展路徑的理解，我們將基因技術的發展分為三個階段，第一階段是基因測序，第二階是基因解讀，第三個階段是基因編輯。
名詞解釋：
基因測序： 基因測序是指通過測序設備對DNA分子的鹼基排列順序進行的測定，即測定和解讀DNA分子中腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鳥嘌呤（G）四種鹼基的排列順序，獲得一個完整的基因序列的過程。
基因解讀：通過將已經整理的序列與已經整合的資料庫內容進行比對，尋找出該基因的功能以及該基因序列內是否有許多特異於資料庫中的位點，從而判斷生理表徵與基因位點關係的過程。
基因編輯：是一組使用生物技術直接操縱有機體基因組、用於改變細胞的遺傳物質的技術。包括了同一物種和跨物種的基因轉移以產生改良的或新的生物體。可以通過使用分子克隆技術分離和複製需要的遺傳物質以產生DNA序列，或通過合成DNA，然後插入宿主生物體，以此將新的遺傳物質插入宿主基因組中。可以使用核酸酶除去或「敲除」基因。基因靶向是使用同源重組來改變內源基因的不同技術，並且可以用於缺失基因，去除外顯子，添加基因或引入點突變。
第一階段的基因測序技術發展以人類基因組計劃的實施為標記，但測序通量限制和高昂成本一直是阻礙人們深入分析基因組的首要障礙，2005年推出高通量測序技術初步解決了這個問題，人類基因組測序成本迅速下降。
大量測序儀器的採購、對多種動植物的測序培養了中國的測序技術人才，也加快了中國對基因信息產業的理解，為中國進入基因信息解讀行業打下了基礎。
測序技術的提升帶來成本的快速下降，大力推動了商用發展。第二代測序技術使平均每兆數據量基因測序成本由2001年的5292美元下降到2015 年的 0.014 美元（近 380000:1）。
2001年個人基因組測序費用約1億美元，2014 年Illumina公司開發的測序平台 HiSeq X Ten將人類全基因組測序成本降到了1000美元以下。
2017年 1月，Illumina公司發布NovaSeq系列高通量測序平台，2018年1月9日J.P摩根健康大會上，全球基因檢測巨頭公司Illumina宣布推出NovaSeq系列測序儀，其無可比擬的通量、簡潔的操作，低成本以及靈活性將基因測序成本降低至800美元。
NovaSep系列在測序速度上也有所突破。HiSeqX的全基因組測序時間為72小時，NovaSeq系列則將時間縮短為40個小時。儘管沒有真正意義上實現100美元測序，但Illumina表示這一目標將在未來幾年內實現。
NovaSeq系統的推出，至少標誌著基因測序百元級時代的到來。隨著技術再一次升級，相信基因測序市場價格將下降到100美元，屆時基因檢測將擁有更多的用戶和更廣泛的應用。
2001-2016年基因組測序成本
第二階段的基因解讀，簡單的說就是解讀人體的基因信息，可以用於對人體生理功能、疾病特徵、疾病治療的個性化因素的描述。
這些描述可用於天賦評測、健康呵護、疾病風險評估、疾病診斷、用藥指導等。基因解讀以基因測序結果作為基礎信息輸入，以對生命活動的理解作為核心關鍵技術，是健康和生活的基礎信息指引。
基因解碼是基因檢測的升級換代，與之相比，基因解碼在基因信息的解讀和個性化指導上更精準和超前。
第三階段是基因編輯，基因解讀能發現疾病發生的原因，根據致病基因鑒定基因解碼找到病因後，可以設計進行針對性治療的藥物、干預和保健方案，但是這些方法無法從根本上消除致病原因。
由於存在於人體內的每一個細胞里，基因缺陷在每一個細胞或者至少是大量細胞的共同作用使人體產生疾病，只有去除致病基因，才有可能從根本上治療由於基因缺陷引起的疾病。
而且很多嚴重疾病是單一基因、單一位點的變化引起的，通過基因解碼可以準確地確定缺陷基因的存在位置，從而使基因矯正成為可能。
基礎基因測序技術的成熟和成本的快速下降，基因解讀及基因編輯技術開始起步使得基因行業呈現出多樣化的特徵，我們預計當基因解讀技術發展到下半程，基因編輯技術走到上半程，基因行業將迎來拐點，走上行業樂觀曲線。
1.2 國家級戰略，不斷提升基因行業地位
基因檢測作為醫學發展的關鍵創新技術，國內近幾年連續發布幾項重要政策使該產業上升到國家戰略地位。
以下為2015年至今我國主要基因政策盤點：
2015年7月《關於實施新興產業重大工程包的通知》：「快速推進基因檢測臨床應用以及基因檢測儀器試劑的國產化，以開展遺傳病和出生缺陷基因篩查為重點，推動基因檢測等先進健康技術普及惠民。」
2016年3月《「十三五」規劃草案》：基因組學被列入未來五年中國計劃實施的100個重大工程及項目。
2016年7月《「十三五」國家科技創新規劃》：「重點攻克新一代基因測序技術、組學研究和大數據融合分析技術等精準醫療核心關鍵技術，開發一批重大疾病早期篩查、分子分型、個體化治療、療效預測及監控等精準化應用解決方案和決策支持系統。」
2017年1月《「十三五」生物產業發展規劃》：基因檢測能力（含孕前、產前、新生兒）覆蓋出生人口50%以上。
2017年5月，科技部發布了關於印發《「十三五」生物技術創新專項規劃》的通知。文件將突破若干個前沿關鍵技術定位接下來的重點任務，其中就包括發展新一代基因測序技術、新型基因操作技術以及微生物組學。
2018年12月28日，我國啟動「中國十萬人基因組計劃」，這是我國在人類基因組研究領域實施的首個重大國家計劃，也是目前世界最大規模的人類基因組計劃。
除了在政策上給予基因技術國家級戰略地位的提升，落地方面，在「規劃」的引導下，各地也很快跟進了相應的指導意見。
2017年1月16日，海南省人民政府官方網站發布了《海南省人民政府辦公廳關於支持基因檢測技術應用的意見》，其中提出了12個意見，包括檢測機構體系組建、付費機制完善、產業化和人才建設等。
同時，海南省還提出要加大對重點項目的支持，包括融資支持和對外合作等。
2017年5月，浙江省物價局、衛生計生委、人力資源和社會保障局聯合發布了根據《國家發展改革委關於加快新增醫療服務價格項目受理審核工作有關問題的通知》，增設了多個分子診斷產品的定價標準。
除了這兩地，湖南省、貴州省、河南省、廣東省等多地從2015年開始便陸續出台了相應的支持政策。並且各地物價局對NIPT項目給出了定價標準，並有部分省市將NIPT項目納入醫保。
2017年 10月10日，國家發展改革委辦公廳發布了關於第二批基因檢測技術應用示範中心建設方案的復函。
國家發展改革委辦公廳原則同意河北、遼寧、江西、重慶、海南、青海省（市）發展改革委，大連、廈門市發展改革委報來的基因檢測技術應用示範中心建設方案。
復函要求各省市積極研究支持基因檢測技術應用的相關措施，加強各職能部門間的統籌協調，完善示範中心管理體制機制，推動相關單位開展技術創新、產品創新、服務創新和商業模式創新，促進基因檢測技術普及惠民。
二、基因行業格局
1.1 行業巨頭全產業鏈布局，下游應用逐步增多
在基因測序行業的產業鏈中，上游主要是測序儀器和試劑耗材的生產商，測序儀器是生產商的收入平台，真正創造利潤的是與儀器配套的試劑耗材。
中游則是提供測序服務的公司，這部分公司購買上游的測序儀器為下游需求端提供服務，從中收入服務費。
下游則分為兩部分——科研和臨床，測序技術首先是應用與科研端，後來逐步利用成熟流程切入臨床端，目前的下游市場應用廣泛，百花齊放。
我們可以將行業上游製造研發測序儀及耗材，中游提供測序服務的人看作是這場基因「淘金運動」中「賣鏟子的人，他們在基因行業發展早期，基因測序技術沒有大量進入臨床應用時便通過為基礎研究提供技術獲得了第一桶金。
而在下游應用領域，目前已NIPT為代表的生殖健康應用已走向成熟，非嚴肅醫療的消費級醫療領域也呈現出一派欣欣向榮之勢，以ancestry、23andMe為代表的國外廠商測序量也超過百萬人次，以23魔方、wegene為代表的國內廠商已經完成超十萬人，他們已經完成初步用戶教育工作，財務上已趨近盈虧平衡。
2.2 國產測序儀異軍突起
2017年，兩家龍頭企業（華大基因、貝瑞基因）相繼上市，腫瘤檢測領域蓄勢待發，微生物組學在政策的引導下逐漸成長，行業發展呈現出多元化。
同時，隨著華大智造、瀚海基因自主創新的國產化測序儀面世，測序上游環節國產替代戰爭的號角正式吹響。
梳理基因行業產業鏈時我們可以發現，巨頭企業在中游和下游的多年耕耘後，積累了足夠的人才和資源，開始往上游滲透，由此完成企業的全產業生態鏈。
在基因領域上游最為核心的測序儀領域，Illumina、賽默飛世爾、羅氏是測序儀器是市場的三巨頭，它們掌管的測序行業上游的命脈，在全球擁有絕對的話語權。
而隨著測序行業越來越成熟，市場蛋糕越來越大，它們的一些客戶開始轉戰上游市場，變成競爭對手。
早年間，由於這些公司的技術、市場並不成熟，即使宣布切入上游市場，也鮮有產品露出，後來者對它們的威脅並不大。而隨著時間的推移，這些公司不管是人才儲備還是技術儲備都逐漸成熟，曾經的追隨者羽翼漸豐。
如今，Illumina、賽默飛世爾周圍圍繞著一批新的對手。這些對手對它們虎視眈眈，希望能夠進入到核心位置。
華大基因在今年連續推出了兩款款新型測序儀，儘管與HiSeq X、Life Ion Proton的市場佔有率相差甚遠，但BGISEQ已經通過科研方式證明了產品的可行性，正逐漸被行業接受和認可。
2017年4月，開放期刊GigaScience公布了BGISEQ-500測序平台完成的首個人類基因組重測序數據。BGISEQ-500相關測序數據的公布，也為國產測序儀的發展奠定了基礎。
GigaScience期刊公布的數據中，其中有一部分就是BGISEQ-500與Illumina公司的HiSeq2500的測序數據比對。
結果顯示，BGISEQ-500 PE100和HiSeq2500 PE150兩組數據具有較高的比對率、相似的基因組覆蓋度以及變異檢測結果。
短短一年多時間，在科研方面，BGISEQ-500平台在國際學術期刊上，已發表23篇高水平文章，合計影響因子142。
此外，對中國的企業而言，國產化的設備在產品價格、後續服務質量上更具優勢。當產品具備了Price Guarantee和Quality Guarantee，再加之醫療器械進口替代的宏觀趨勢，華大基因很有可能逐漸撼動他們在國內市場的地位。
BGISEQ-500平台的通用測序儀及其配套試劑、NIFTY檢測試劑盒及核酸提取試劑盒在2017年均獲得了歐盟醫療器械CE Mark。
這意味著由中國智造的測序儀及其產品滿足了歐洲體外診斷器械相關指令的法規要求並且滿足歐盟嚴格的安全和健康要求。另一面，這預示著華大測序儀的定位不僅僅是國產替代，而是要走出國門。
未來，隨著這些國產化產品的成熟，也許行業內會掀起一股進口替代的潮流。而由於國產化產品的價格優勢，或許是的市場類產品的一次整體降價。
同時，國內行業內購比例提高，技術水平提升，也使得行業分工現象會越來越明顯，後期的企業可能就不再是希望自己能夠承包所有環節，而是發揮自己所長，集他人之所長共同建立一個生態環境。
主要國產測序儀一覽
三、商業價值實現探討
3.1 行業商業化評估體系
根據基因測序的現有研究方向，我們可以將基因測序的應用分為醫療領域和非醫療領域。醫療領域主要包含消費級基因應用、臨床級基因應用和基礎研究與研發。非醫療領域應用我們就不在這裡贅述。
我們可以看到，這這些基因應用之間，有些存在較大的技術區隔，如：生殖健康和微生物宏基因組的的應用不管在技術上還是應用場景上都存在著較大的區隔，而生殖健康同遺傳病風險預測反而天生的「親切感」。
那麼，我們針對這些關係複雜，現有技術發展狀況不同的基因領域該以什麼樣的思考範式去評估商業化這件事情？
我們可以將基因基因商業化這個命題分解為以下三個問題：
基因測序到底要解決什麼樣的問題？價值在每一個環節如何展現？誰來為這個服務買單？
基因測序要解決什麼樣的問題是考量基因應用的先決條件，他代表著這項基因應用是否是必須的，市場空間有多大。
價值在每個環節如何展現是反映的是基因應用的落地進程，考量的是怎麼做的問題，所以我們將這個問題細化為市場門檻、數據獲取難度和落地複製難度三個指標，基因技術針對某一問題落地後需要尋找價值變現通道。
依據上述我們提出來的指標，我們可以對基因應用做出評估，確定未來發展勢頭最好的領域。
3.2 臨床級基因應用：技術為王，百花齊放
3.2.1 NIPT:幸運的門票，10年實現商業化成熟
從2008年至今，NIPT技術已經誕生了10個年頭。10年間，這項技術從誕生到臨床落地，也從藍海到紅海，從無序到規範。
2016年，NIPT試點取消標誌著這項技術正式成為臨床體外診斷的正規部隊。
1997年，香港中文大學盧煜明教授在偶然發現母親外周血中胎兒遊離DNA的存在。之後，許多行業內的科學家和生物學家都希望能夠基於這一發現開發出胎兒疾病的檢測產品。
2010年，基於NGS的無創產前篩查技術開始進入臨床。
在二代測序進入之前，臨床唐氏檢測所採用的方法有血清學篩查和羊水穿刺兩種。
羊水穿刺是診斷的金標準，但創傷性強，且伴有流產風險；血清學篩查儘管也是無創型，但檢出率和假陽性率都不盡如人意。NIPT的誕生，可以說是滿足了臨床產前檢測最迫切需求之一。
這項技術很快便在臨床展現出了應用前景，開始在臨床快速發展。這個過程中，也伴隨著越來越多的公司進入到行業。大家各玩各的，操作流程和檢測方法都沒有統一的標準。
2014年2月，國家衛生計生委和國家食品藥品監督總局聯合發布了「叫停」文件，高通量測序的臨床應用開始走向規範化。停止服務、註冊申報、重新臨床試驗、企業必須要按照CFDA標準重新進行體系建立。
華大基因NIFTY無創產前基因檢測成為最早通過CFDA認證的產品。
2015年國家衛計委下發高通量測序臨床應用試點通知，華大基因等8家醫檢所及108家產前診斷機構獲得試點資質，2016年試點正式取消，監管部門在經過一年小範圍驗證後，無創產前基因檢測開始在全國有條件開放。
技術上，NIPT是顛覆性的，滿足了臨床的雙向需求。在試點取消這一年中，各地政府、各家企業在檢測上做出了不同程度的補貼和讓利。
制度的健全、成本的下降，使得技術能夠下沉到基層醫院，使相對低收入的一批人也能夠受益。
以重慶市為例，儘管重慶市尚未將NIPT納入醫保，但基於華大基因與當地政府的合作，重慶市已在渝北區以及忠縣兩個區縣實現免費篩查，其他區縣則是減免600元。
廣東省深圳市早在2016年1月就將NIPT納入醫保，檢測價格僅855元人民幣，今年更是採用財政支持和生育保險支付令中方式實現全深圳市孕婦免費檢測。
3.2.2 腫瘤檢測與治療：空間巨大，政策推動
相比NIPT，市場空間更大。
在我們對基因應用商業化的討論過程中，我們發現NIPT和腫瘤（包括腫瘤早篩和腫瘤臨床檢測）是比較理想的領域。NIPT的落地周期和技術門檻都要稍低，這個領域在腫瘤臨床檢測之前成型。
但相比NIPT，腫瘤液體活檢的受眾群體更廣泛，需求程度也更加強烈。
在可替代產品上，NIPT類似的臨床技術還有傳統唐篩和羊水穿刺。傳統唐篩準確性較差，羊水穿刺風險較高，相比之下，NIPT技術具有優越性。
但NIPT只針對備孕或者孕期人群，受眾較、使用頻次低，整體市場不算太大。並且，NIPT檢測之後不涉及相應的治療環節，不容易形成產業閉環。
反觀腫瘤檢測，臨床上其他手段有放射學、生化檢測、病理學、組織學、質譜學等，但除了組織活檢以外，沒有技術能夠對腫瘤進行分子層面和遺傳層面的檢測或分析。
但組織活檢的創傷性較大，如果要在治療期間對或後期對腫瘤用藥情況和複發情況進行檢測，組織活檢並不是一個容易操作的手段。
另外，由於腫瘤是複雜性疾病，臨床診療過程中往往需要放射學、病理學、組織學等多組學的聯合輔助。也就是說，腫瘤基因檢測與其他檢測手段並非完全的競爭關係，這一點跟NIPT之於傳統唐篩完全不同。
更重要的是，腫瘤液體活檢在檢測之後涉及到後續的治療和檢測，存在下游應用，在使用頻次受眾群體上遠高於NIPT。
對技術型企業而言，產品轉化和規模化過程都需要大量的資金。2015年的肺癌診斷指南中已經將液體活檢列入指標，也就是說這已經是一個被臨床所認識和接受的產品。隨意進入到一家液體活檢企業的網站，發現幾乎都有臨床級別產品的宣傳和介紹（早篩類除外）。
以上是本報告部分節選內容，剩餘內容包括：
3.2.2 腫瘤檢測與治療：空間巨大，政策持續鬆綁
3.2.3微生物測序：基礎研究和監管仍在完善，但最大的挑戰是時間
3.3 消費級基因應用：經歷陣痛，品牌化運營
四、價值展望
4.1 基因行業進入內生增長空間，產業資本進入，開啟場景化價值挖掘
4.2 基因技術跨界合作的外延在哪？
請參見完整版報告。
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文|羅仕明
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