《細胞》超級重磅：十年一劍！26篇頂級論文繪製泛癌圖譜，集科學之力開創癌症研究新世界！

2005年，一群科學家提出，要通過基因組學分析技術把人類全部癌症的基因組描繪出來，從而更好地了解癌症。十餘年的時間，頂尖科學家們完成了常見的33種人類癌症、11000餘例病例基因數據的收集，癌症基因組圖譜（TCGA）[1]的出現，為我們展開了癌症研究的新天地。

然而資料庫的完成並不是一切的終結。250萬GB的海量數據，其中就隱藏著人類殺手的真正命脈所在，如何抓住它們、並應用在臨床研究和治療上，這才是真正的挑戰。

就在今天，一項新的研究成果給我們帶來了癌症研究的全新視野！頂尖學者們對癌症基因組圖譜的數據，以及癌症轉錄組學、蛋白質組學、甲基化組學、臨床數據進行了綜合分析，挖掘出其中的有效信息，成功繪製出泛癌症圖譜（Pan-Cancer Altas）[2]！該圖譜對癌症如何產生、在何處產生、為何產生進行了深入的剖析，毫不誇張地說，這就是人類癌症研究的「谷歌地圖」！

泛癌症圖譜數據報告分為三大部分、26篇科研論文，分別發表在《細胞》及其旗下《細胞報告》、《癌細胞》、《細胞系統》、《免疫》等頂尖醫學雜誌上。每部分由一篇旗艦論文敘述該部分主要研究成果，其他輔助論文則從各角度進行了深入的解釋。

《細胞》雜誌以封面故事形式重點關注了本項研究

人力背負起的癌基因星球，燃炸天

Cell-of-originpatterns 細胞起源模式

隨著診療技術的不斷發展，科學家逐漸發現，傳統的組織病理學分析已經不足以描述癌症的類型，部分腫瘤內部仍舊存在較大的異質性。泛癌症圖譜根據分子特徵對人類癌症類型進行了重新分類，為科研和臨床試驗設計帶來了新的見解。

本部分的旗艦論文來自美國北卡羅來納州立大學教堂山分校Katherine A. Hoadley教授和Van Andel研究所Peter W.Laird教授團隊。研究者們採用一種名為iCluster[3]的演算法，對33種癌症、11286份腫瘤樣本的染色體非整倍性、DNA甲基化、mRNA、miRNA和蛋白質數據進行了整合分析[4]。

根據分子特徵，研究者們將解剖學上的33種癌症重新歸類為28種亞型，針對某一種分子亞型，其中竟能包括傳統解剖學意義上的25種癌症，真是太顛覆了！

在癌症的發展過程中，癌細胞的形成和分化程序、原始細胞的表觀遺傳狀態、病原體和炎症等致突變因素，都會影響癌細胞的基因組，這就造成我們認為的同一種癌症，可能在分子水平上具有很大的差異。本項研究中，研究者發現，僅有1/3腫瘤表現出了同質性，其餘2/3均有不同程度的異質性。

同種癌症有不同的分子特徵，不同種癌症卻具有同樣的分子特徵，這可能會導向新的治療方案。Katherine A. Hoadley說道：「一直以來，腫瘤的位置是我們確定治療方案的主要方法，而這項研究對我們了解不同腫瘤類型之間的關係是有幫助的。如果腫瘤具有基因多樣性，那麼我們應該重新思考對待它們的方式。」[5]

據研究者估計，以分子特徵作為基準，至少將會有1/10癌症患者需要重新分類，可能需要新的治療方案。

同樣發表在《細胞》上的另一篇研究，則是利用機器學習演算法測定癌細胞的幹細胞樣特徵，以此鑒定可能的新靶點[6]。

在癌症的進展中，癌細胞會逐漸通過去分化獲得祖細胞和幹細胞樣特徵。研究者開發了一種對數回歸（OCLR）機器學習演算法，通過對細胞轉錄組和表觀遺傳學特徵的分析評估癌細胞去分化程度。研究者意外發現，癌細胞的去分化程度與PD-L1水平以及免疫微環境有關，而且轉移型癌細胞的去分化程度更高。

本部分的其他4篇論文則是對乳腺癌、胃腸腺癌、鱗狀細胞癌和腎細胞癌的分子特徵進行了深入的分析。

Oncogenic Processes 致癌過程

萬物發展皆須一定的過程，癌症也是如此。從一個小小的基因突變到張牙舞爪的癌細胞大軍，其中包含無數的的分子水平過程。泛癌症圖譜對致癌突變與基因、蛋白各分子層面的作用進行了詳盡的分析，讓我們更清楚地「看見」癌症如何生長。這部分內容揭示了生殖細胞和體細胞突變在癌症進展中的作用，並論述了突變對細胞信號傳導和免疫細胞組成的影響。

本部分的旗艦論文來自哈佛醫學院、貝勒醫學院與華盛頓大學的合作團隊。研究者們從腫瘤發生過程中三個方面進行了分析，包括：（1）體細胞與生殖細胞突變在腫瘤發生中的相互作用；（2）腫瘤基因組和表觀遺傳組對轉錄組和蛋白質組的影響；（3）腫瘤與微環境之間的關係[7]。研究者將大量數據進行了整合，闡明了複雜的致癌過程。

在半個世紀的「癌症之戰」中，DNA測序給預防和治療帶來了新的希望，靶向抑癌因子突變、融合蛋白、免疫應答等新型療法逐漸走進視野。生物醫學研究正逐漸離開對腫瘤的單一評估，多組學將成為科研的主流。

在本部分的其餘12篇論文中，研究者們詳細論述了癌症相關的數百種生殖細胞突變、融合基因、免疫組化模式、淋巴細胞浸潤模式、增強子活性、染色體非整倍體、長鏈非編碼RNA（IncRNA）、剪切突變等分子特徵與癌症發展的關係。

這些複雜的相互作用過程表明，我們應當在更廣闊的視野下評估癌症，這將導致臨床和科研的巨大變化。

Signaling Pathways 信號通路

控制細胞生長、凋亡和細胞周期的信號通路改變是癌症的常見標誌。泛癌症圖譜對不同癌症中信號通路的改變程度和機制進行了分析，揭示了這些過程在一系列癌症中的相似性和差異性。研究涉及了經典癌症通路Myc、Notch、β連還蛋白/WNT通路等，這將有助於開發新的聯合療法和個性化治療。

本部分的旗艦論文來自紀念斯隆凱特琳癌症研究中心、Dana-Faber研究所和洛桑大學。研究者對9125個腫瘤樣本中的突變、拷貝數、mRNA、基因融合和表觀遺傳數據綜合分析，探索了十種經典通路中基因突變的模式和機制，包括細胞周期、Hippo、Myc、Notch、Nrf2、PI3/Akt、RAS、TGFβ、p53和WNT通路[8]。

根據通路變化的情況，研究者把33種癌症分為64種亞型，確定了各通路之間協作和排斥的模式。研究者發現，89%的腫瘤至少存在一種通路改變，而且根據現有的靶向藥物治療方案，至少57%的腫瘤能夠得到一種有效的治療，30%的腫瘤響應多靶向治療，很可能會帶來新的聯合治療方案。

本部分的其他6篇論文則分別針對Myc、RAS、DNA損傷修復（DDR）、代謝變化、泛素、剪切因子等通路進行了泛癌分析。

我們猶豫了很久要怎樣向大家說明這種資料庫的存在意義，畢竟浩如煙海的數據，看起來遠不如一種有效的新葯來得實在。但是從另外一個角度來看，它豐富的內容給了科學家們無窮的研究素材。

癌症基因圖譜的大量數據，使得研究者得以深究癌症中發生的分子變化，對癌症進行更有現實意義的分類，而且在其他原本沒有預料到的方面也帶來了無形的進步。

癌症基因組圖譜是一項偉大的工程，它的完成離不開貫穿全美和加拿大的20餘所科研院校頂尖科學家的通力合作。這使得科研成果達到了個人實驗室研究所無法達到的高度，並引導了此後一批大型科研項目的合作模式。

在研究過程中，對大批量基因數據的處理將計算機方法引入生物科研領域，間接促進了計算生物學的發展，也為其他人類疾病的基因組學研究打下了基礎。

此外，癌症基因組圖譜資料庫面對科學界和一般群眾開放，任何人只要想要，都能夠接觸到這些數據。這一方面令原始數據能夠得到多角度、多層次的分析，產生新的科研成果；另一方面，科研成果的共享也促進了數據文件的標準化，對科學界整體的發展來說，無疑是極為有利的。

而這一切，都是建立在科學家們以人力繪製出的每一個細節之上。

十餘年前，癌症基因組圖譜計劃開始的時候，以當時的科技水平，這看起來甚至是一項不可能完成的任務。

如今，我們已經將癌症的「谷歌地圖」握在手中。

泛癌症圖譜並不是數據的終點，相反，它將會成為另一塊基石，幫助研究者在特定癌症領域、以及更廣闊的生物醫學領域走得更遠。

http://www.cell.com/pb-assets/consortium/PanCancerAtlas/PanCani3/index.html

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