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對我們「無用」的DNA突變可能導致癌症發生-《Nature》子刊新報道

癌症在臨床和細胞特徵上存在差異,具體的是由不同的基因突變造成的。目前已經利用大規模DNA測序技術構建了不同腫瘤體細胞的突變目錄。正是這些與癌症相關的基因為個性化醫療和精準藥物治療提供了理論基礎。如同我們平時聽到醫生或科學家說的「癌症基因」,就是這類已知的基因。

但是在人體的基因組中,只有2%的DNA是編碼蛋白質的「基因」,還有98%的DNA屬於非編碼的,被認為是「無用」的。那麼這些基因會與癌症發生有關嗎?今日,加州大學聖地亞哥分校(UCSD)的研究人員在《自然》子刊《Nature Genetics》上刊發了一項最新研究。他們發現在非編碼DNA里,將近200個突變也在癌症的發生中起到了作用。這一研究證實了基因外的DNA突變會引起癌症,讓我們對癌症的診療有了新的理解。

「無用」的非編碼DNA突變,會對癌症造成影響嗎?科研人員曾分析了15000個腫瘤樣本,但是只發現了一個可能與癌症有關的突變。但是在這次的研究中,科研人員進行了多項改進。他們同時從930名癌症患者體內分離出來腫瘤樣本和正常組織樣本,用於對比研究。他們不僅分析基因外突變與腫瘤類型的關係,還分析了基因外突變與基因表達量的關係。正如該研究的主要負責人之一Trey Ideker教授說的「檢查基因表達量是我們成功的秘訣。」

這項研究來自 Trey Ideker 教授的課題組(圖片為 Ideker 教授、Carter 教授、Mesirov 教授、以及 Krogan 教授實驗室的合影。圖片來源:Ideker Laboratory)

193個非編碼區的DNA突變,在腫瘤中非常常見。研究人員從中挑選了3個突變用於研究這些突變的機理。研究發現,有一個非編碼的DNA突變,可以影響DAMM1基因。DMMA的激活會提高腫瘤細胞的侵襲性,讓腫瘤更容易侵入周圍組織。也就是說那些看似「無用」的基因突變,可能會通過影響關鍵基因的表達,對癌細胞的行為產生影響,讓癌細胞擴散。

還有一個非編碼DNA的突變可以影響MTG2基因的表達,而MTG2基因是編碼調節線粒體核糖體的GTP酶,可以改變潛在的HIF-1β結合基序。第三個非編碼區DNA突變與HYI基因有關,HYI基因編碼特定的羥基丙酮酸異構酶並可能參與碳水化合物轉運和代謝。

研究人員嘗試將這些非編碼突變與編碼突變相結合,並確定是否存在亞型。例如,某些類型的乳腺癌具有編碼和非編碼突變的共同模式。他們的目標是找到這些信息的行為,例如患者是否有特定的突變模式,可以提供診斷或預後線索,或告知特定的治療方法。

未來,研究人員們期待能將編碼區和非編碼區的突變結合起來看,尋找是否會在乳腺癌等特定的癌症類型中出現一定的規律。如果有,那這將給諸多癌症治療帶來全新的靶點,甚至是全新的療法。

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